脊髓性肌萎縮癥自然病史的系統(tǒng)評價/Meta分析

胡超平 李文輝 朱小妹 李奕潔 王慧珊 周水珍 王 藝，2 張崇凡

脊髓性肌萎縮癥(SMA)是最常見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病之一，由于脊髓前角及腦干運(yùn)動神經(jīng)元變性，導(dǎo)致近端肢體及軀干進(jìn)行性、對稱性肌無力和肌萎縮。該病由位于5號染色體長臂的存活運(yùn)動神經(jīng)元(SMN1)基因的拷貝數(shù)缺失(95%)或點(diǎn)突變(5%)導(dǎo)致[1,2]，為常染色體隱性遺傳，又稱5q SMA。在白種人中，SMA的發(fā)病率約為1/11 000活產(chǎn)嬰兒[3]；而在中國人群中，SMA攜帶率約為1/42[4,5]。SMA患者主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的運(yùn)動功能倒退，根據(jù)發(fā)病年齡和獲得的最大運(yùn)動里程碑，一般將SMA分為1、2、3和4型。其中，1型表現(xiàn)最為嚴(yán)重，多在6個月內(nèi)起病，2歲前多因呼吸衰竭死亡，而4型癥狀最輕，成年起病，不影響壽命。

近年來，隨著Nusinersen、Risdiplam、Zolgesma等基因修復(fù)和基因替代治療藥物的應(yīng)用，SMA患者的疾病發(fā)展軌跡正在發(fā)生改變。這些藥物顯著改善了SMA患者短期內(nèi)的生存和運(yùn)動功能[6-11]，并在不同程度上改變了長期的病程[12,13]。然而，無論是藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計，還是對SMA患者預(yù)后相關(guān)因素的分析，SMA的自然病史研究仍然至關(guān)重要。

在過去的20年里，人們對不同分型SMA的自然病史了解越來越多[14,15]，然而，這些文獻(xiàn)多為病例系列報道，系統(tǒng)性評價或分析的數(shù)據(jù)甚少。2021年9月2日由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)科和復(fù)旦大學(xué)GRADE中心聯(lián)合發(fā)起制作的SMA臨床實(shí)踐指南(國際實(shí)踐指南注冊與透明化平臺注冊，注冊號：IPGRP-2022CN053)中，鑒于Nusinersen、Zolgensma和Risdiplam治療SMA除了上市的臨床試驗(yàn)外，受倫理的限制，后續(xù)研究多為病例報告和病例系列報告，對于SMA的生存率和運(yùn)動功能改善率缺乏對照比較時，自然病史成了可能的對照。故SMA臨床實(shí)踐指南工作組對SMA自然病史病例進(jìn)行了系統(tǒng)評價/Meta分析，作為比較藥物治療SMA患者后生存率和運(yùn)動功能改善率的參考。

1 方法

1.1 檢索策略

1.1.1 檢索數(shù)據(jù)庫和起止時間 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase和Cochrane，中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間從建庫至2022年9月27日。

1.1.2 檢索詞和檢索式 以“脊髓性肌萎縮癥”和“自然史”構(gòu)建中文數(shù)據(jù)庫檢索式，以“Spinal Muscular Atrophies (SMA)”和“Natural History”構(gòu)建英文數(shù)據(jù)庫檢索式，檢索式和檢索結(jié)果截屏見附件1(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2022.06.003)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 閱讀題目、摘要初篩和全文篩選均由胡超平完成，保留、刪除和不確定文獻(xiàn)提交SMA臨床實(shí)踐指南學(xué)術(shù)秘書組進(jìn)行復(fù)核審查。

1.2.1 初篩納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入在文獻(xiàn)題目和摘要中體現(xiàn)了SMA的文獻(xiàn)；排除以Risdiplam、Nusinersen和Zolgensma治療的病例報告或病例系列報告，以動物、細(xì)胞為研究對象的文獻(xiàn)，傳統(tǒng)綜述、述評和會議論文。

1.2.2 全文納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)基因診斷為5q SMA和有明確的分型(1～4型)；②有如下主要結(jié)局指標(biāo)之一：生存率、無事件生存率，基于量表評估的運(yùn)動功能，病史中的不良事件；③Nusinersen治療SMA的RCT中的假鞘內(nèi)給藥的病例。

1.3 相關(guān)定義

1.3.1 總生存 SMA自然病史下至少6月時處于存活狀態(tài)。

1.3.2 無事件生存 SMA自然病史下至少6月時處于不依賴永久通氣支持而存活的狀態(tài)。永久機(jī)械通氣是指在非可逆急癥下或急癥解決后，仍需氣管切開維持通氣，或連續(xù)3周以上每日需要依賴Bipap機(jī)械通氣支持≥16 h，或氣管插管持續(xù)≥3周。

1.3.3 SMA中位生存時間 5q SMA病例累積生存率為0.5時所對應(yīng)的生存時間。

1.3.4 SMA中位死亡年齡 5q SMA病例死亡時年齡，其中位數(shù)、最小至最大年齡范圍、四分位數(shù)、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3.5 不良事件 SMA自然病史下發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件。

1.3.6 嚴(yán)重不良事件 SMA自然病史下發(fā)生的任何導(dǎo)致死亡、危及生命、需要住院治療或延長現(xiàn)有住院時間、導(dǎo)致持續(xù)或嚴(yán)重喪失能力或嚴(yán)重破壞正常生活能力的不良醫(yī)學(xué)事件。

1.3.7 運(yùn)動功能應(yīng)答 (1)Hammersmith嬰兒神經(jīng)病學(xué)檢查第2部分(HINE-2)：滿足以下2個條件，①至少1項運(yùn)動里程碑得到改善(即抬頭、翻身、獨(dú)坐、爬、站、走等提高≥1分，踢腿提高≥2分或踢腿達(dá)到最大分值)；②改善的項目多于退步的項目。(2)美國費(fèi)城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌病測試(CHOP-INTEND)：自身前后比較提高≥4分。(3)Hammersmith運(yùn)動功能量表擴(kuò)展版(HFMSE)：自身前后比較提高≥3分。(4)用于SMA的Hammersmith修訂量表(RHS):自身前后比較提高≥3分。(5)修訂版SMA適用上肢模塊(RULM):自身前后比較提高≥3分。(6)WHO運(yùn)動里程碑:自身前后比較提高≥1分。(7)運(yùn)動功能測量量表32項(MFM-32)：自身前后比較提高≥3分。(8)6 min步行測試(6MWT)：自身前后比較行走距離增加>24 m。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由胡超平完成，有爭議和不確定的數(shù)據(jù)提交SMA臨床實(shí)踐指南學(xué)術(shù)秘書組成員進(jìn)行復(fù)核審查。

1.5 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 RCT采用Cochrane RoB 2.0行偏倚風(fēng)險評價[16]，病例系列報告不進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。無對照二分類變量采用發(fā)生率及其標(biāo)準(zhǔn)誤作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，并提供其95%CI。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。優(yōu)先選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)納入文獻(xiàn)≤5篇或有文獻(xiàn)>70%權(quán)重時選擇固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選 圖1顯示，英文數(shù)據(jù)庫共檢索到738篇，PubMed 217篇，Embase 501篇，Cochrane 20篇，去重后493篇，247篇文獻(xiàn)進(jìn)入文獻(xiàn)初篩。初篩刪除221篇，全文篩選刪除7篇，19篇[6-8,17-32]進(jìn)入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取。病例系列報告17篇(1 905例)；Nusinersen治療SMA的RCT中的假鞘內(nèi)給藥的病例2篇(83例)。

2.2 總生存率 4篇[17-20]1型SMA自然病史病例系列報告數(shù)據(jù)匯總Meta分析結(jié)果顯示(圖1)，≥6月齡生存率86%(95%CI：74%～98%)。5篇[6，17-20]1型SMA自然病史病例系列報告數(shù)據(jù)匯總Meta分析(圖2)，≥12月齡生存率52%(95%CI：38%～66%)。4篇[17-20]1型SMA自然病史病例系列報告數(shù)據(jù)匯總Meta分析(圖3)，≥18月齡生存率32%(95%CI：22%～43%)。

圖1 1型SMA自然病史6月齡生存率的Meta分析

圖2 1型SMA自然病史12月齡生存率的Meta分析

圖3 1型SMA自然病史18月齡生存率的Meta分析

1篇SMA自然病史(n=60)病例系列報告[17]結(jié)果顯示，基于存活概率(K-M)的6月齡生存率89%，12月齡生存率56%，18和24月齡生存率均為51%。1篇SMA自然病史(n=107)病例系列報告[21]結(jié)果顯示，基于K-M的12月齡生存率44.9%，24月齡生存率38.1%，60月齡生存率29.3%，120月齡生存率19.6%。1篇SMA自然病史病例系列報告(n=62)[22]結(jié)果顯示，生后6月齡生存率53%±6%、12月齡生存率28%±6%、24月齡生存率21%±5%、36月齡生存率17%±5%、48月齡生存率15%±5%、60月齡生存率15%±5%、72月齡生存率10%±5%；1篇SMA自然病史(n=20)病例系列報告[23]結(jié)果顯示，12月齡生存率40%, 24月齡生存率25%, 48月齡生存率6%, 120月齡生存率0。

2.3 無事件生存 3篇[17,18,20]1型SMA自然病史病例系列報告數(shù)據(jù)匯總Meta分析(圖4)，≥6月齡無事件生存率78%(95%CI：58%～97%)。4篇[6,17,18,20]1型SMA病例系列報告數(shù)據(jù)匯總Meta分析(圖5)，≥12月齡無事件生存率39%(95%CI：15%～64%)。3篇[17,18,20]1型SMA病例系列報告數(shù)據(jù)匯總Meta分析(圖6)，≥18月齡無事件生存率21%(95%CI：0%～44%)。1篇SMA自然病史(n=60)病例系列報告[17]結(jié)果顯示，基于K-M的無事件生存率，6月齡為74%、12月齡為25%，18和24月齡均為7%。

圖4 1型SMA自然病史6月齡無事件生存率的Meta分析

圖5 1型SMA自然病史12月齡無事件生存率的Meta分析

圖6 1型SMA自然病史18月齡無事件生存率的Meta分析

2.4 中位生存時間 1篇SMA自然病史(n=107)病例系列報告[21]中位生存時間10.0個月。1篇SMA自然病史(n=34)病例系列報告[24]基于診斷后中位生存時間158 (95% CI：137～232)d。

2.5 死亡情況 1篇SMA自然病史(n=107)病例系列報告[21]結(jié)果顯示，死亡73例，死亡平均(11.3±15.0)月齡，中位死亡7.0月齡。1篇SMA自然病史(n=78)病例系列報告[25]結(jié)果顯示，死亡28例，死亡平均(22.1±28.6)月齡，中位死亡10.0(2.5，112.0)月齡。1篇SMA自然病史(n=34)病例系列報告[24]結(jié)果顯示，死亡31例，中位死亡5.9(95%CI：5～7.1)月齡。1篇SMA自然病史(n=194)病例系列報告[26]結(jié)果顯示，無呼吸干預(yù)組死亡113例，中位死亡7.0 (5,10.1)月齡，平均(8.1±5.3)月齡；氣管切開干預(yù)組死亡7例，中位死亡76.1(51.5,113.1)月齡，平均(85.6±46.7)月齡；無創(chuàng)呼吸機(jī)干預(yù)組死亡14例，中位死亡28.6(12.8,41.4)月齡，平均死亡(31.6±21.3)月齡。1篇SMA自然病史(n=9)病例系列報告[27]結(jié)果顯示，死亡7例，死亡平均8月齡。

2.6 運(yùn)動功能應(yīng)答率 基于Neuro NEXT數(shù)據(jù)庫的2篇[18,20]1型SMA自然病史的病例系列報告數(shù)據(jù)，隨訪12個月時CHOP-INTEND 和HINE-2應(yīng)答率均為0(0/16，0/24)；1篇以Nusinersen治療1型SMA患者的RCT[6]，假操作對照組隨訪12個月時CHOP-INTEND應(yīng)答率為2.7%(1/37)。

1篇[17]1型SMA自然病史的病例系列報告數(shù)據(jù)，WHO運(yùn)動里程碑12月齡(9例)和18月齡(5例)獨(dú)坐率均為0，基于1篇[20]1型SMA自然病史的病例系列報告數(shù)據(jù)，WHO運(yùn)動里程碑24月齡時(24例)獨(dú)坐率為0。

1篇以Nusinersen治療2和3型SMA的RCT[7]，假操作對照組隨訪15個月時HFMSE 平均分值變化為-1.0(95%CI：-2.5～0.5)，HFMSE提高≥3分者比例為26%(11/42)，WHO運(yùn)動里程碑獲得≥1項的比例為4.8%(2/42)，RULM平均分?jǐn)?shù)變化為0.5(95%CI：-0.6～1.6)，獲得獨(dú)站的比例為2.4%(1/42)，獲得扶走的比例為0/42。

1篇[28]2型SMA自然病史(n=65)病例系列報告結(jié)果顯示，隨訪≥12個月HFMSE和RULM分值變化分別為(-0.54±2.75)和(-0.13±3.12)分。1篇[29]2型SMA自然病史(n=12)病例系列報告結(jié)果顯示，隨訪≥12個月MFM32分值變化為(-0.86±1.45)分。1篇[21]2型SMA自然病史(n=105)病例系列報告結(jié)果顯示，維持獨(dú)坐功能1歲和2歲時均為91.1%，5歲時為86.4%。

2篇[28,30]3型SMA自然病史(n=255)病例系列報告結(jié)果顯示，隨訪≥12個月HFMSE分值變化的Meta分析(圖7)，HFMSE分值下降了1.12分(95%CI：-1.65～-0.60)。1篇[28]3型SMA自然病史(n=56)病例系列報告結(jié)果顯示，隨訪≥12個月后RULM分值變化為(0.29±2.47)分。1篇[29]3型SMA自然病史(n=19)病例系列報告結(jié)果顯示，隨訪≥12個月MFM32分值變化為(-0.55±3.99)分。1篇[21]3型SMA自然病史(n=3)病例報告結(jié)果顯示，維持獨(dú)走功能1、2和5歲均為92%，10歲為76.6%。2篇3型SMA自然病史(n=592)病例系列報告結(jié)果顯示，患者喪失獨(dú)走年齡分別為(11.77±6.51)歲[30]和(14±11)歲[31]。

圖7 3型SMA自然病史HFMSE分值變化的Meta分析

1篇[32]2和3型SMA自然病史(n=73)病例系列報告數(shù)據(jù)提示，6MWT呈現(xiàn)逐年下降趨勢，下降速率為每年7.8 m，不同年齡下降速率分別為<6歲每年9.8 m，～10歲每年7.9 m，～19歲每年20.8 m，20歲以上每年9.7 m。

2.7 偏倚風(fēng)險評價 2篇RCT文獻(xiàn)[6,7]Cochrane RoB 2.0偏倚風(fēng)險評價整體均為中等偏倚風(fēng)險(見附件2，http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2022.06.003)。其中隨機(jī)化過程中、偏離既定干預(yù)(干預(yù)依從)和結(jié)局測量均為中風(fēng)險，偏離既定干預(yù)的偏倚(干預(yù)分配)和結(jié)局選擇性報告均為低風(fēng)險，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失提示中風(fēng)險[6]和低風(fēng)險[7]各1篇。

3 討論

1型SMA患者多起病于6月齡以前，運(yùn)動功能快速倒退，早期死亡，因此其自然病史主要關(guān)注運(yùn)動功能的狀態(tài)及生存狀況。經(jīng)典型的1型SMA患者無法獲得任何的運(yùn)動功能，且起病越早，初期運(yùn)動功能越差，運(yùn)動倒退速度越快[33,34]；輕型的1型SMA患者可獲得部分豎頭、踢腿及握拳等運(yùn)動功能，運(yùn)動功能可相對維持更長時間[35]。本文通過系統(tǒng)性評價及Meta分析，發(fā)現(xiàn)1型SMA自然病程總體生存率6月齡約為2/3、12月齡約為1/2、18月齡約為1/3。疾病進(jìn)展過程中，患兒逐漸出現(xiàn)延髓肌受累，表現(xiàn)為呼吸、喂養(yǎng)困難等，最終多死于呼吸衰竭。不同的呼吸支持干預(yù)方式干預(yù)下，1型SMA的生存率存在明顯不同[36]。無事件生存率作為存活SMA患兒的重要生活質(zhì)量指標(biāo)之一，在自然病史的評價中具有重要意義。本文通過系統(tǒng)性評價及Meta分析發(fā)現(xiàn)，1型SMA自然病程無事件生存率6月齡約為2/3、12月齡約為1/3、18月齡約為1/6。

康復(fù)量表在SMA患者的運(yùn)動功能評價中發(fā)揮重要作用，尤其隨著新型藥物的發(fā)展，康復(fù)量表的應(yīng)用越來越成熟與廣泛。1型SMA患者適用的康復(fù)量表包括CHOP-INTEND和HINE-2等。本文通過文獻(xiàn)評價發(fā)現(xiàn)，1型SMA患者12月齡的CHOP-INTEND 和HINE-2應(yīng)答率幾乎為0，12、18和24月齡的獨(dú)坐率均為0，與傳統(tǒng)的認(rèn)知(即1型SMA患者無法獲得獨(dú)坐功能)一致。以上結(jié)果為SMA自然病程以及新型藥物的療效評估提供了可靠的依據(jù)。

2型SMA患者起病于6～18月齡，均可獲得獨(dú)坐功能，部分患者隨病情進(jìn)展逐漸喪失獨(dú)坐能力，甚至出現(xiàn)呼吸、喂養(yǎng)功能障礙，需要呼吸和營養(yǎng)支持，部分2型SMA患者預(yù)期壽命縮短。2和3型SMA患者的功能評價量表主要包括HFMSE、RULM、MFM32及6MWT等，但關(guān)于2型SMA患者的運(yùn)動功能變化的自然病史文獻(xiàn)較少，不同文獻(xiàn)間差異較大。有報道指出，在長期的隨訪過程中，2和3型SMA患者的運(yùn)動功能呈現(xiàn)緩慢的減退[37]，而在12個月內(nèi)2和3型SMA患者的運(yùn)動功能、肺功能、肌肉力量相對穩(wěn)定[38]。本研究通過系統(tǒng)性評價2型SMA患者的HFMSE、RULM及MFM32分值變化，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動功能在隨訪12個月后尚可維持，因此，對于2型SMA患者的藥物療效研究，1年以上的觀察更有價值。

3型SMA患者多起病于18月齡后，可獲得獨(dú)走的運(yùn)動功能，部分患者在之后的病程中逐漸喪失獨(dú)走的能力，但一般不影響預(yù)期壽命。本文通過系統(tǒng)評價3型SMA患者HFMSE、RULM及MFM32分值變化，發(fā)現(xiàn)自然病史下隨訪12個月后能基本維持原來的運(yùn)動功能。3型SMA患者隨著病程進(jìn)展，部分可喪失獨(dú)走能力，此外發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，維持獨(dú)走能力的患者比例越來越低，且喪失獨(dú)走能力的平均年齡在11～14歲。因此，對于3型SMA患者的藥物療效研究，也需要關(guān)注病例的病程、年齡和長期的隨訪觀察。

本文局限性： ①只納入中英文文獻(xiàn)；②2和3型SMA患者的樣本量較小，運(yùn)動功能量表的數(shù)據(jù)來源少；③大多數(shù)文獻(xiàn)為回顧性分析，存在回顧性偏倚；④未分析自然病史的預(yù)后影響因素，如患者的SMN2拷貝數(shù)，如多學(xué)科干預(yù)的效果；⑤未對各臨床分型的亞型(如1型SMA中的1a、1b、1c亞型)進(jìn)行細(xì)化的分析和評價。