藥品上市許可持有人制度相關(guān)法律問題的研究

熊興龍，丁志軍

江西省皮膚病?？漆t(yī)院，江西省皮膚病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江西 南昌 330000

查閱國內(nèi)外關(guān)于藥品上市許可持有人（MAH）制度相關(guān)文獻，主要分為政策解讀、制度分析、實施情況研究、不良反應(yīng)制度探討及保險賠償研究等，未涉及MAH 申請主體、藥品上市許可轉(zhuǎn)讓、共同持有等問題。本文通過研究藥品上市許可持有人制度相關(guān)法律問題，對比國內(nèi)外MAH 制度，為解決MAH 制度下相關(guān)法律問題提供可行性建議。

1 MAH 制度法律方面問題分析

1.1 MAH 制度

最早提出MAH 概念的是1965 年歐盟頒布的65/65/EEC 指令，在藥品上市許可被批準后，提交藥品上市申請的人即成為MAH［1］。美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》［2］中并未出現(xiàn)MAH 一詞，對應(yīng)的是申請人和申請持有人，申請人和持有人均是藥品申請或上市的責(zé)任主體，承擔(dān)與歐盟MAH 相似的法律責(zé)任。日本MAH 制度［3］的建立相對晚于美國與歐盟，直至2005 年生效的新《藥事法》，才首次引入MAH 制度。

我國于2015 年通過《全國人民代表大會常務(wù)委員會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》［4］授權(quán)國務(wù)院在10 個?。ㄊ校╅_展MAH 制度試點，試點期為3 年。2019 年通過修訂《藥品管理法》［5］取消了生產(chǎn)許可與上市許可捆綁模式［6-7］，正式引入MAH制度。其中對MAH 概念定義為具備藥品技術(shù)的相關(guān)研發(fā)機構(gòu)以及藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，需借助藥品上市許可申請獲取上市許可批件，在整個藥品質(zhì)量生命周期承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

1.2 關(guān)于藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的問題

2009 年頒布實施的《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》［8］明確提出，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是藥品技術(shù)所有者將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，由其申請藥品注冊的過程，且受讓方只能是藥品生產(chǎn)企業(yè)。在MAH 制度下，藥品上市許可是上市申請人通過提出藥品上市申請而獲得藥品上市許可批件，藥品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準等藥品技術(shù)資料自然屬于藥品上市許可的所載內(nèi)容之一。新《藥品管理法》規(guī)定，藥品上市許可的受讓方可以為藥品研發(fā)機構(gòu)，實質(zhì)上是允許藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的受讓方可以是藥品研發(fā)機構(gòu)，這與《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》中的規(guī)定存在一定沖突，需要法律進一步完善藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓與MAH 制度相鏈接的問題。

《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》第18、19 條規(guī)定，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓需先由受讓方所在省級藥監(jiān)部門審核，后經(jīng)受讓方所在地省級藥監(jiān)部門技術(shù)審查，現(xiàn)場檢查抽取3 批次樣品，以此開展檢查工作。現(xiàn)實中可能存在部分藥監(jiān)部門采取地方保護措施，在轉(zhuǎn)讓過程中設(shè)置一定障礙，部分技術(shù)轉(zhuǎn)讓流程，從申請直至結(jié)束需要歷經(jīng)數(shù)年，可能錯過最佳轉(zhuǎn)讓時機，從而增加企業(yè)的時間及成本。因此，有專家建議將轉(zhuǎn)出方省級藥監(jiān)部門的審批制直接改為備案制，以防止轉(zhuǎn)出方所在地設(shè)置障礙［9］，從而暢通藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓渠道，增加藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓流動性。

1.3 關(guān)于藥品批準文號的問題

《行政許可法》第9 條規(guī)定，針對依法獲取的行政許可，除法律、法規(guī)規(guī)定的按照法定條件以及程序可轉(zhuǎn)讓情形外，其余不得轉(zhuǎn)讓。同時《藥品注冊管理辦法》第3 條規(guī)定，藥品上市許可持有人即為取得藥品注冊證書的藥品注冊申請人。藥品注冊證書屬于準予藥品生產(chǎn)的行政許可證明文件，藥品批準文號屬于藥品注冊證書所載重要內(nèi)容之一，同時也是針對藥品注冊證書的習(xí)慣稱呼［10］。藥品批準文號屬于國家藥監(jiān)部門準許企業(yè)開展生產(chǎn)活動的合法標(biāo)志，此批準文號自然受到行政許可法的調(diào)整，其本身并不具備財產(chǎn)價值?；诖?，人民法院在具體執(zhí)行階段并不能查封藥品批準文號［11］。在MAH 制度實施之前，藥品批準文號不能實現(xiàn)轉(zhuǎn)讓以及查封，因此并不具備財產(chǎn)屬性。隨著新《藥品管理法》的出臺，其中第40 條明確規(guī)定，經(jīng)國家藥監(jiān)部門批準，藥品上市許可持有人可對藥品上市許可進行有條件的轉(zhuǎn)讓，此現(xiàn)象提示藥品上市許可成為行政許可法中的除外規(guī)定。因此，被賦予相對獨立財產(chǎn)屬性的藥品上市許可，可以進行轉(zhuǎn)讓及處分，進而能夠評估藥品批準文號的財產(chǎn)價值。

1.4 共同持有的問題分析

針對兩家及兩家以上的藥品生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)機構(gòu)要求共同持有藥品上市許可的問題，在新《藥品管理法》以及《藥品注冊管理辦法》［12］中未進行更加詳盡的說明。但《藥審中心關(guān)于藥品上市注冊申請確認持有人相關(guān)事宜通知》［13］規(guī)定，新《藥品管理法》實施前受理的涉及兩個或兩個以上共同申請人的申請注冊，在批準注冊申請時應(yīng)確定其中的一個主體為注冊申請批準后的上市許可持有人。新《藥品管理法》實施后提出的藥品注冊申請，不再受理兩個和兩個以上主體共同作為上市注冊申請人的上市注冊申請。上述規(guī)定實質(zhì)是在注冊審批階段禁止共同申請藥品上市注冊，進而對共同持有藥品上市許可進行負面評價。

作者認為既然新《藥品管理法》賦予藥品上市許可一定的財產(chǎn)屬性，根據(jù)我國《民法典》物權(quán)篇［14］的相關(guān)規(guī)定，財產(chǎn)可以由兩個以上的公民或法人共有，即按份共有和共同共有。當(dāng)然對于以何種方式共有應(yīng)當(dāng)是當(dāng)事人雙方的約定，可以按出資額或技術(shù)投入約定按份共有，也可以因某種特定關(guān)系為前提而產(chǎn)生的共同共有。同時《藥品注冊管理辦法》中的第17 條、46 條也明確規(guī)定了共同申請藥品注冊的情形，這與《藥審中心關(guān)于藥品上市注冊申請確認持有人相關(guān)事宜通知》中禁止共同持有藥品上市許可的規(guī)定存在一定沖突，需要法律進一步明確。

現(xiàn)實中也存在共同持有藥品上市許可的情況，如南新制藥與軍科院醫(yī)學(xué)研究院共有其主要產(chǎn)品帕拉米韋的新藥證書。由于藥品研發(fā)周期長、投資大、風(fēng)險高，投資主體的多元化應(yīng)該是順應(yīng)市場的需求。在市場經(jīng)濟的背景下，藥品研發(fā)機構(gòu)為將新藥迅速產(chǎn)業(yè)化并占領(lǐng)市場獲得投資回報，與生產(chǎn)企業(yè)集約配置資源，共同監(jiān)督控制藥品生產(chǎn)銷售管理，共同持有藥品上市許可不應(yīng)為法律所禁止。

2 中國與歐盟、美國、日本藥品上市許可持有人制度比較

2.1 MAH 申請主體范圍

在美國，任何人（包括自然人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會）均可提交藥品上市申請［15］。同樣在歐盟，MAH 是指物理實體或法人［16］，任何人均可提交有關(guān)任何藥品的上市申請，這里的任何人包括自然人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會。與歐美不同的是，日本實行“MAH 執(zhí)照”制度，即日本的MAH 是基于藥物質(zhì)量管理規(guī)范（GQP）和藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（GVP）獲得某一類藥品銷售許可證的持有者［17］。新《藥品管理法》第30 條規(guī)定，中國的MAH 申請一般指藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品研制機構(gòu)，在這點上主體范圍與日本、歐盟、美國等比較相對受限，不利于激發(fā)市場活力，加快創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)化進程。

2.2 MAH 申請條件

歐盟未限制上市許可申請人的范圍，但MAH必須在境內(nèi)設(shè)立，非歐盟企業(yè)或是個人想申請成為MAH，需按規(guī)定在歐盟境內(nèi)設(shè)置公司或是授權(quán)境內(nèi)銷售商申請藥品上市［18］。美國規(guī)定任何人都可申請藥品上市，申請人在美國境內(nèi)不具備居住地點或者是營業(yè)地點，需滿足指定境內(nèi)代理人要求，通過代理人與FDA 和境外MAH 進行溝通［15］。日本規(guī)定MAH 必須在境內(nèi)，國外藥品企業(yè)必須指定日本境內(nèi)的擁有銷售同類醫(yī)藥產(chǎn)品許可證（MAH許可證）的機構(gòu)作為其代理MAH，該代理MAH不具有藥品技術(shù)所有權(quán)，代理MAH 在進行申報注冊時，注冊名稱可以是國外藥品企業(yè)或者自己的名稱［17］。在中國，申請人為境外企業(yè)的，需通過指定的中國境內(nèi)企業(yè)法人履行藥品上市許可持有人的相關(guān)權(quán)利義務(wù)，并與藥品上市許可持有人承擔(dān)相關(guān)連帶責(zé)任。

2.3 藥品上市許可轉(zhuǎn)讓

歐盟EMA 對藥品上市許可的變更實行審批制，針對提交轉(zhuǎn)讓文件后，申請?zhí)峤毁Y料后一個月需要給予意見［19］。美國“上市許可轉(zhuǎn)讓”表述為“申請所有權(quán)變更”。藥品上市申請所有權(quán)變更不需美國FDA 審批，申請所有權(quán)變更之前，原來的申請持有人與新的持有人，需對FDA 提交轉(zhuǎn)讓生效時間，并且新持有人需承擔(dān)原來的持有人責(zé)任承諾，獲取藥品相關(guān)資料轉(zhuǎn)移聲明等信息數(shù)據(jù)［20］；對于生產(chǎn)場地改變、委托生產(chǎn)等生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移，則要按照規(guī)定進行技術(shù)審評［21］。日本厚生勞動省對于持有人變更，實行備案制管理而不需要審批，只要求受讓方以提交通知或說明形式，說明受讓方接受許可轉(zhuǎn)讓的事實［15］。美國、日本關(guān)于藥品上市許可轉(zhuǎn)讓的條件類似，均要求MAH 主動提出轉(zhuǎn)讓或變更申請，不涉及生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術(shù)變更，僅采取備案、通知等方式即可。在中國，藥品上市許可持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可，但前提需經(jīng)國家藥監(jiān)部門批準，且對受讓方的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰τ幸欢ㄒ?。中國與歐盟類似，均采取相對嚴格的審批制，不再區(qū)分藥品上市許可轉(zhuǎn)讓是否涉及生產(chǎn)技術(shù)、生產(chǎn)條件的變更或轉(zhuǎn)移。

3 建議

3.1 取消MAH 申請主體限制

建議對MAH 申請主體的范圍進一步細化，放寬對MAH 主體限制，可以借鑒歐美等關(guān)于MAH 申請主體的規(guī)定，將自然人、企業(yè)、協(xié)會等納入MAH申請主體的范疇，進一步激發(fā)市場活力，優(yōu)化資源配置，賦予MAH 主體更大的主動權(quán)、轉(zhuǎn)讓權(quán)、處置權(quán)等，同時也承擔(dān)更多的責(zé)任。

3.2 放寬藥品上市許可轉(zhuǎn)讓條件

建議不再籠統(tǒng)地規(guī)定藥品上市許可的轉(zhuǎn)讓必須經(jīng)國家藥監(jiān)部門的批準，同時對于已經(jīng)取得藥品批準文號的轉(zhuǎn)讓行為，不再規(guī)定以申請注銷轉(zhuǎn)讓方的原批準文號，受讓方重新申請批準文號為前提?？梢越梃b日本藥品上市許可轉(zhuǎn)讓的相關(guān)做法，根據(jù)藥品上市許可轉(zhuǎn)讓情形不同而設(shè)置不同條件，對于不涉及生產(chǎn)技術(shù)或生產(chǎn)條件的轉(zhuǎn)讓行為無須申請批準，可以進行備案或通知即可；對于生產(chǎn)技術(shù)或生產(chǎn)條件變更的，則應(yīng)當(dāng)要經(jīng)過技術(shù)審評。

3.3 允許共同持有藥品上市許可

關(guān)于共同持有藥品上市許可的問題，可以借鑒民商法領(lǐng)域有關(guān)財產(chǎn)共有的相關(guān)法律規(guī)定，依據(jù)法律規(guī)定以及合同約定，個人或者是部分共有人可代表全體共有人管理共有財產(chǎn)。共同持有藥品上市許可的管理人可以在所有共同持有人中推舉一人為之，而不必由所有共同持有人共同管理。MAH 制度以強化MAH 全生命周期主體責(zé)任為主，實踐中藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模大、管理模式成熟以及資金與經(jīng)驗豐富，為確保藥品質(zhì)量安全往往更具優(yōu)勢［22］。作者認為可以在法律條款中指定藥品生產(chǎn)企業(yè)為共同持有人的管理者，依法履行管理職責(zé)，作為責(zé)任承擔(dān)第一人。而研發(fā)機構(gòu)或研發(fā)人員作為藥品上市許可共同持有人則與藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)連帶責(zé)任，至于其對藥品質(zhì)量安全缺乏風(fēng)險管控及承擔(dān)責(zé)任能力不足的問題，可以通過建立商業(yè)保險救濟補償機制等予以彌補。

4 結(jié)語

我國施行MAH 制度的初衷是為加快創(chuàng)新藥上市，刺激新藥研發(fā)，但與MAH 相配套的法律尚未完善。相比之下，美國、日本早已制定了與MAH制度相匹配的法律法規(guī)，歐盟也已形成了多部條例與指令相融的完整法律體系。擴大MAH 申請主體的范圍，允許科研人員等自然人成為藥品上市許可持有人，進一步激發(fā)科研人員創(chuàng)新力。允許不涉及生產(chǎn)技術(shù)或生產(chǎn)條件的藥品上市許可轉(zhuǎn)讓行為進行備案，放寬藥品上市許可轉(zhuǎn)讓條件，加速藥品產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化。同時準許共同持有藥品上市許可，并指定藥品生產(chǎn)企業(yè)為共同持有藥品上市許可的管理人，作為第一責(zé)任人，可能更有利于藥品侵權(quán)情況下受害人追償權(quán)的可及性以及藥監(jiān)部門監(jiān)管。