陳 卓,樸紅梅
(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,吉林 延吉 133000)
肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是指全身靜脈系統(tǒng)的栓子經(jīng)靜脈系統(tǒng)回流到右心,阻塞肺動脈系統(tǒng)而引起的以肺循環(huán)障礙為基礎(chǔ)的一系列臨床病理生理綜合征。由血栓引起的肺栓塞是最為常見的類型,而血栓主要來源于下肢深靜脈。急性肺栓塞的死亡率很高,因此及早診斷與治療對于減少肺栓塞患者的死亡率至關(guān)重要。CT 肺動脈造影(CT pulmonary angiography,CTPA)是最有效、便捷的一線確診方法,但是它存在一定的禁忌證,如嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者、孕婦等不適用。因此,需要尋找一些方便、價格低廉、侵入性較小的檢查方法協(xié)助診斷及治療。此前已有研究確定了許多血清生物標(biāo)志物在肺栓塞患者中的作用,如血清D-二聚體在急性血栓栓塞事件中會增加。然而,當(dāng)單獨(dú)使用這些血清標(biāo)志物時特異性不強(qiáng),因?yàn)樗鼈冊谠S多其它情況下也會有所升高,包括老年、惡性腫瘤、血流動力學(xué)障礙、感染、心臟、肺部疾病等,但若能聯(lián)合應(yīng)用,除了能輔助診斷肺栓塞,對其預(yù)后也具有一定提示作用。
C 反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)是一種非糖基化蛋白,主要在肝細(xì)胞合成。在機(jī)體出現(xiàn)炎癥性疾病或受到感染的時候,迅速上升,是一種急性期反應(yīng)物。在健康人中,正常CRP 水平<1 mg/dl(正常平均水平隨年齡增長而升高);而在病理情況下,其水平在最初6~8 h 內(nèi)升高,大約48 h 后達(dá)到峰值35~40 mg/dl。高純度的CRP 與外周血的單核細(xì)胞可誘導(dǎo)組織因子,增強(qiáng)其促凝血活性。此前已有研究證明[1],CRP 會增加靜脈血栓栓塞(venous thromboembolic events,VTE)的風(fēng)險。Wu YY 等[2]研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)肺栓塞患者CRP 水平明顯升高可能與肺栓塞的發(fā)生有關(guān)。Büyüksirin M 等[3]調(diào)查了220 例PE 患者,發(fā)現(xiàn)CRP 有助于急性PE 患者的危險分層,尤其是伴胸腔積液和肺梗死的患者,其初診血清CRP 水平顯著高于無胸腔積液和肺梗死的患者,且無肺梗死和胸腔積液的患者如果CRP 水平超過8.25 ng/ml,發(fā)生肺梗死和胸腔積液的幾率會增加2 倍。還有研究將CRP 與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)在肺栓塞患者中,不僅存在CRP 的升高,還有白蛋白的降低,且CRP/白蛋白是急性肺栓塞患者60 d 死亡率的獨(dú)立危險因素[4]。因此,CRP 可用于預(yù)測早期死亡率,并且可用于PE 的危險分層。
心力衰竭是PE 死亡和循環(huán)休克的主要機(jī)制,而腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)及NT-proBNP是心力衰竭的標(biāo)志物,它主要由心室肌細(xì)胞合成及分泌,其合成和分泌的主要刺激因素是心室的負(fù)荷和(或)室壁張力增加。肺血栓發(fā)生時,栓子的機(jī)械堵塞造成有效肺血管床的減少,肺循環(huán)的阻力增加,并引起肺動脈高壓,繼而可引起右心室壁張力增加,導(dǎo)致BNP 合成、分泌增加。Jovanovic L 等[5]的一項(xiàng)回顧性研究納入了726 例確診PE 的患者,在排除死因與PE 無關(guān)的患者后,將剩余患者分為“自發(fā)組”與“激發(fā)組”,其中“激發(fā)組”患者均具有引起靜脈血栓形成的高危因素。通過比較入院后24 h 內(nèi)的血化驗(yàn)指標(biāo),發(fā)現(xiàn)在自發(fā)組中,除D-二聚體外,所有生物標(biāo)志物的平均水平在死亡患者中均顯著升高;而在激發(fā)組中,所有檢測的標(biāo)記物在死亡患者和存活者之間都有顯著差異。而BNP 不論是對自發(fā)組PE 還是激發(fā)組PE,其預(yù)測價值均是最強(qiáng)的,證實(shí)入院時的BNP 值對30 d 的PE 相關(guān)死亡率有非常強(qiáng)的預(yù)測價值。因此,BNP 與NT-proBNP 能夠作為有效預(yù)測PE 死亡率的生物標(biāo)志物。
血清白蛋白(serum albumin,SA)是人體內(nèi)血管間隙的主要蛋白質(zhì),也是最豐富的循環(huán)蛋白,約占血漿總蛋白含量的50%,被認(rèn)為是一種負(fù)急性期反應(yīng)物,因?yàn)闄C(jī)體出現(xiàn)炎癥時,SA 水平會下降,這是由于此時肝臟的輸出減少,分解代謝增加。部分體內(nèi)研究表明[6],炎癥在靜脈血栓栓塞的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用,而深靜脈血栓癥又是肺栓塞的主要原因。當(dāng)SA 處于生理濃度時,其具有一定的抗炎作用,它可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的粘附分子,還可選擇性地抑制TNF-α 誘導(dǎo)的VCAM-1 表達(dá)上調(diào)和單核細(xì)胞的粘附。此外,SA 還被發(fā)現(xiàn)是血小板活化和聚集的重要抑制劑,而血小板的活化是血栓形成的關(guān)鍵步驟,因此SA 水平的降低也可能引起血小板活化和聚集的增加,從而促進(jìn)肺栓塞的發(fā)生與發(fā)展。Tan?k VO 等[7]的研究發(fā)現(xiàn),在PE 患者中,SA 水平較低的患者更容易發(fā)生心源性休克,且需要進(jìn)行氣管插管的概率也顯著增加。在平均(21±19)個月的隨訪期內(nèi),SA 水平低的患者近、遠(yuǎn)期病死率及死亡率均較高。Omar HR 等[8]就SA 水平與肺栓塞嚴(yán)重程度進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)大面積急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism,APE)患者白蛋白水平明顯低于非大面積APE 患者,入院時的SA 水平可以獨(dú)立預(yù)測大面積APE 的發(fā)生,SA 水平每降低1 gm/dl,大面積的急性肺栓塞出現(xiàn)的可能性就會增加75%。Hoskin S 等[9]的研究發(fā)現(xiàn),合并低白蛋白血癥的PE患者在入院后30 d 和90 d 的短期死亡風(fēng)險比SA水平正常的患者高2.5 倍。不少人也將白蛋白與其他指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用,如Fang J 等[10]證明了血尿素氮與血清白蛋白比值能夠獨(dú)立預(yù)測急性肺栓塞危重患者的死亡率。除此以外,?zcan S 等[11]研究發(fā)現(xiàn),急性肺栓塞患者入院時的尿微量白蛋白水平也對肺栓塞患者的預(yù)后有早期預(yù)測能力。由此可見,血清及尿液中的白蛋白水平不僅可以評價肺栓塞的嚴(yán)重程度,還可提示患者的預(yù)后。
尿素是膳食蛋白質(zhì)和組織蛋白轉(zhuǎn)化的主要代謝產(chǎn)物,其在血液中的濃度常用血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)表示。Tatlisu MA 等[12]認(rèn)為BUN 可用于預(yù)測APE 患者住院的死亡率,相比較低BUN 組(BUN≤34.5 mg/dl)而言,高BUN 組(BUN≥34.5 mg/dl)住院病死率更高。同時,G?k G 等[13]也發(fā)現(xiàn)BUN 是住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。這可能是因?yàn)榉嗡ㄈ麜r,肺動脈閉塞和血管收縮導(dǎo)致肺動脈壓力升高,從而引起右心室擴(kuò)張及缺血,長時間的右室缺血可導(dǎo)致右室功能障礙,最終引起腎前性氮質(zhì)血癥。腎前性氮質(zhì)血癥時,水鈉轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng),使得近端腎小管重吸收增強(qiáng),尿素增加,因而BUN 可反映腎臟低灌注狀態(tài)。BUN 除了可以單獨(dú)作為PE 死亡率的預(yù)測指標(biāo)外,其與SA、肌酐(Cr)等指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用,也對PE 死亡率具有一定預(yù)測作用。Fang J 等[10]研究發(fā)現(xiàn)死亡組BUN 與SA 比值(B/A)明顯高于存活組,證明B/A 比值是APE 患者ICU 病死率和入院28 d 內(nèi)全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子,可獨(dú)立預(yù)測危重的APE 患者的死亡率。Kim H 等[14]的研究則證實(shí)BUN、BUN 與Cr比值若升高到一定程度,可增加VTE 的風(fēng)險。在多因素分析中,BUN/Cr>15 是VTE 的獨(dú)立危險因素。所以在治療急性肺栓塞時,腎功能的檢查同樣必要,BUN、Cr 的水平可以反映患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險,甚至能夠預(yù)測死亡率。
紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)一種測量紅細(xì)胞大小變異性的指標(biāo),是臨床上血常規(guī)檢查的標(biāo)準(zhǔn)組成部分之一,一般情況下主要用于血液學(xué)疾病的評估。生理狀態(tài)下,RDW會隨著年齡、體育鍛煉和懷孕而增加,但RDW 與炎癥、氧化應(yīng)激、無效的紅細(xì)胞生成和紅細(xì)胞膜特性受損也有密切的關(guān)系。已有不少研究證明RDW 的升高與許多心腦血管疾病與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與死亡風(fēng)險有關(guān)[15]。Zurauskaite G 等[16]調(diào)查了4273 例患有內(nèi)科疾病的成年患者,發(fā)現(xiàn)RDW 可作為一種非特異性、全面性的“慢性病預(yù)后標(biāo)記物”。Wang J 等[17]研究發(fā)現(xiàn),在合并PE 的COPD 患者中,RDW 顯著增高,可用于預(yù)測COPD 患者PE 的發(fā)生。Jurin I 等[18]的研究則證明,入院時的RDW 水平可用于急性肺栓塞患者的風(fēng)險分層。一項(xiàng)對129 例APE 患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[19],RDW 也與PE 嚴(yán)重程度相關(guān),RDW 越高,越有可能發(fā)生嚴(yán)重的PE。Pehlivanlar KM 等[20]的一項(xiàng)研究將56 名受試者分為低RDW 組(RDW<15.2%)和高RDW 組(RDW≥15.2%),發(fā)現(xiàn)隨著RDW 水平的增加,發(fā)生右室收縮功能不全的風(fēng)險顯著增加,高RDW 水平是急性肺栓塞死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子,這一結(jié)論也在其它研究中得到證實(shí)[21]。綜上,RDW 是一種非常全面的標(biāo)記物,不僅能夠預(yù)測PE 的發(fā)生,還能夠用于風(fēng)險分層,提示PE 的嚴(yán)重程度并預(yù)測死亡率。
炎癥被認(rèn)為是PE 患者血液學(xué)參數(shù)變化的主要機(jī)制,在PE 的血栓形成和病理生理過程中起著關(guān)鍵作用[22],已有不少研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)對PE的預(yù)后有預(yù)測價值[23]。一項(xiàng)薈萃研究認(rèn)為,NLR 水平高的患者短期死亡率增加近9 倍,總體死亡率增加約10 倍。PLR 水平高的患者短期死亡風(fēng)險增加近7倍,長期死亡風(fēng)險及總體死亡風(fēng)險均增加約6 倍。NLR 值升高與總死亡率以及短期死亡率(住院期間及出院后30 d)顯著相關(guān);PLR 升高與總死亡率、短期死亡率和長期死亡率顯著相關(guān)[24],其原因可能是APE 病人的中性粒細(xì)胞數(shù)量升高,而淋巴細(xì)胞因?yàn)檫吋⒃俜植家约暗蛲龅募铀俣鴾p少[25]。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比率(LMR)則是反映內(nèi)皮功能障礙和炎癥的標(biāo)志物,Ertem AG 等[26]發(fā)現(xiàn)LMR 在APE 的死亡病例中顯著降低,提示低LMR 與短期死亡率之間存在關(guān)系,可作為APE 患者短期死亡率的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因子,Kose N 等[27]的研究也認(rèn)為LMR 與NLR、PLR 均與PE 患者預(yù)后相關(guān)。綜上,NLR、LMA、PLR均可用于PE 患者的預(yù)后分析,可以評估患者的死亡率,為診治提供更多思路。
MHR 為單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與HDL-C 的比值。通常認(rèn)為HDL-C 是心血管的保護(hù)因子,有助于延緩APE的發(fā)生和進(jìn)展,而單核細(xì)胞計(jì)數(shù)則被發(fā)現(xiàn)有助于VTE 的發(fā)生與發(fā)展。有研究證明[28],MHR 可用來預(yù)測血栓栓塞事件(急性冠脈綜合征、靜脈血栓栓塞)引起的疾病的死亡率,并被發(fā)現(xiàn)是一個獨(dú)立的因素。Zhang X 等[29]則發(fā)現(xiàn)在腦靜脈血栓栓塞的患者中,MHR 水平明顯升高,可用于其診斷。Avci A 等[30]的一項(xiàng)研究證明MHR 值和急性肺栓塞患者的死亡率獨(dú)立相關(guān),單核細(xì)胞的增加以及HDL 的降低均與急性肺栓塞患者的不良預(yù)后相關(guān)。因此MHR 可以作為急性肺栓塞患者預(yù)后的一個強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。
肌酸激酶同工酶(CK-MB)不僅是檢測心肌損傷的生物標(biāo)志物,主要存在于心臟,在急性缺血時增加,但它也可用于評估PE 患者的預(yù)后,并與其他指標(biāo)一起用于PE 患者的風(fēng)險分層。一項(xiàng)研究評估了392 例肺栓塞穩(wěn)定期患者的住院死亡率,發(fā)現(xiàn)CK-MB升高的患者死亡率達(dá)14%[31]。Lin W 等[32]的一項(xiàng)研究將121 例急性PE 患者根據(jù)是否有癌癥分為了無癌組與癌癥組,并分析了他們住院期間的生化參數(shù),發(fā)現(xiàn)CK-MB 水平的增高不僅與新發(fā)癌癥有關(guān),而且高水平CK-MB 患者30 d 存活率也更低。因此,當(dāng)肺栓塞患者CK-MB 升高的時候,需要警惕不良預(yù)后,尤其是對于合并癌癥的肺栓塞患者。
血小板平均體積(mean platelet volume,MPV)是對血小板大小的測量,是評估血小板功能和活性的廣泛使用的指標(biāo)。大血小板含有更多的致密顆粒,產(chǎn)生更多的血管活性因子和血栓前因子(例如血栓素A2、5-羥色胺等),分泌更多的膜受體,并且聚集得更快,MPV 水平增高通常意味著止血反應(yīng)的加速以及血栓形成傾向,Díaz JM 等[33]的研究證實(shí),MPV可獨(dú)立預(yù)測靜脈栓塞疾病的死亡率;Farah R 等[34]則證實(shí)MPV 對深靜脈血栓的形成具有強(qiáng)有力的預(yù)測作用。Araz O 等[35]研究證實(shí),MPV 不僅可以預(yù)測PE患者的死亡率,且是肺栓塞復(fù)發(fā)的一個指標(biāo),對預(yù)測復(fù)發(fā)有一定的價值。因此,MPV 可作為血栓性疾病發(fā)生和預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)。
PDW 是血小板體積分布的相對寬度,是衡量血小板異質(zhì)性的指標(biāo),在血小板活化過程中會增加。近年來有不少研究證明了PDW 可以通過影響深靜脈血栓形成從而導(dǎo)致肺栓塞。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓形成的患者中,PDW 顯著降低,提示它能夠用于預(yù)測手術(shù)患者術(shù)后深靜脈血栓的形成,并且當(dāng)其與D 二聚體聯(lián)用時,預(yù)測效果會更好[36]。Oguz S[37]的研究則分析了RDW 及PDW 與深靜脈血栓形成患者的死亡率關(guān)系,證明了RDW 值的增加可能與深靜脈血栓形成有關(guān),PDW 值的增加則可能與死亡率有關(guān)。深靜脈血栓容易脫落,從而進(jìn)一步引起急性肺栓塞,從而導(dǎo)致患者的死亡,PDW 可通過影響深靜脈血栓的形成從而間接影響肺栓塞的發(fā)生與發(fā)展,可作為評價PE 發(fā)生的一項(xiàng)指標(biāo)。
預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognosis nutrition index,PNI)是一種以炎癥為基礎(chǔ)的營養(yǎng)評分,最初是用來評估胃腸道手術(shù)患者的圍手術(shù)期免疫營養(yǎng)狀況和手術(shù)風(fēng)險的。其計(jì)算公式為:PNI=10×血清白蛋白值(g/dl)+0.005×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(per mm3)。不少研究發(fā)現(xiàn)其還可以用于預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生,如VTE、感染[38]。Iguchi T 等[39]的研究發(fā)現(xiàn),PNI≤44.3 與術(shù)后深靜脈血栓形成的風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。Hay?roglu MI 等[40]的研究則直接證明了PNI 是PE 患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素,PNI 低的患者預(yù)后較差,提示患者的營養(yǎng)狀態(tài)也是決定PE 患者預(yù)后情況重要的一個因素??梢娫诜嗡ㄈ颊叩墓芾碇校巳芩ㄖ委熂盎A(chǔ)的抗凝治療外,患者的營養(yǎng)支持治療也是不可忽視的一部分,是影響肺栓塞患者長期預(yù)后的重要部分。
血細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、BUN、PDW、MPV、SA 及BNP等生物標(biāo)志物是能夠在住院患者入院常規(guī)檢查里輕松獲取的指標(biāo),許多研究已經(jīng)證實(shí)了他們在PE 中的應(yīng)用價值,且這些血清生物標(biāo)記物具有簡便、價廉、侵入性小等優(yōu)勢。并且他們之間的聯(lián)合應(yīng)用也能夠進(jìn)一步輔助肺栓塞的診斷及預(yù)后,如NLR、PLR等。綜合應(yīng)用這些指標(biāo)有望輔助臨床醫(yī)生對肺栓塞患者進(jìn)行危險分層,從而進(jìn)一步指導(dǎo)后續(xù)治療方案,并且在治療中通過復(fù)查這些指標(biāo)來動態(tài)觀察患者的情況,指導(dǎo)臨床醫(yī)生調(diào)整藥物或者制定出新的治療方案,甚至有望基于這些血化驗(yàn)指標(biāo)建立一個全新的肺栓塞預(yù)后評分體系。更重要的是,相對于CTPA等檢查,這些血化驗(yàn)成本低,能夠有效減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也更便于追蹤患者病情。