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      肺腺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤標記物的研究進展

      2022-02-11 05:17:14孔德偉
      醫(yī)學信息 2022年23期
      關(guān)鍵詞:血鈣腺癌標志物

      孔德偉,吳 銘,張 巖

      (1.寧夏醫(yī)科大學上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地,上海 200120;2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院骨科,上海 200120)

      肺腺癌(lung adenocarcinoma)是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中常見的病理類型,發(fā)病率約占肺癌的55%,晚期患者5 年生存率小于15%。該病發(fā)病原因不明,臨床研究表明可能與吸煙、長期接觸油煙、基因突變[1]、心理壓力[2,3]、雌激素和表皮生長因子水平異常有關(guān)[4]。此外,其分化程度越低惡性程度越高。在晚期的肺腺癌患者中,骨是最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位,且伴隨一系列相關(guān)癥狀,導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量大幅降低。一些早期骨轉(zhuǎn)移病灶因為炎癥、骨折等情況會導(dǎo)致影像學檢查特異性不足。在臨床上,腫瘤標志物(tumor marker)在發(fā)現(xiàn)與診斷肺腺癌骨轉(zhuǎn)移中的價值已逐漸得到醫(yī)生的重視。蛋白質(zhì)、多肽或代謝產(chǎn)物以及核酸等腫瘤標志物,其水平隨癌癥的發(fā)展階段而變化[5],可以較好地彌補影像學手段的不足。除了早期篩查,腫瘤標志物對于選擇治療方案、檢測復(fù)發(fā)等均有應(yīng)用價值。本文就腫瘤標志物中的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、細胞角蛋白19 片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen21-1,Cyfra21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、糖 類 抗 原125(carbohydrate antigen125,CA125)、P62(sequestosome-1、SQSTM-1 或A170)、組織多肽抗原(tissue polypeptide antigen,TPA)、血清Ca2+的最新研究進展及對肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用作一綜述,以期對臨床上肺腺癌骨轉(zhuǎn)移早期診斷困難與制定個性化治療方案提供幫助與參考,現(xiàn)報道如下。

      1 肺腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)標志物

      1.1 EGFR 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,HER)中的一員,可通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化細胞的增殖與浸潤[6,7],其突變或過表達會引發(fā)腫瘤。約50%的國內(nèi)肺腺癌患者體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了突變的EGFR[8,9]。韓樂等[10]與Bing Z 等[11]分別通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者中EGFR 突變者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,但孫向飛等[12]提出NSCLC 晚期患者EGFR 突變基因與骨轉(zhuǎn)移成負相關(guān),而張煒等[13]所得出EGFR 突變基因?qū)寝D(zhuǎn)移的發(fā)生傾向及發(fā)展的嚴重程度無明確預(yù)示作用。所以,EGFR 突變基因是否可被視為肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的刺激因素還不得而知。但EGFR 突變基因作為一個明確的肺腺癌治療靶點得到了廣泛的關(guān)注,隨著對EGFR 的研究發(fā)展到了組織學和基因分型共同指導(dǎo)治療的階段,患者已能夠獲得個體化的分子靶向治療與不同的耐藥性應(yīng)對策略[14]。而臨床針對EGFR 突變陽性肺腺癌常用的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)通過阻斷NF-κB 配體介導(dǎo)的破骨細胞活化受體激活劑,以及抑制骨基質(zhì)細胞中表皮生長因子信號傳導(dǎo)來證明其對肺腺癌的骨轉(zhuǎn)移灶依舊有效[15]。總之,EGFR 在國內(nèi)肺腺癌患者體內(nèi)的有較高的突變率,但EGFR 突變基因是否可以促進肺腺癌骨轉(zhuǎn)移或提示其發(fā)生任然存在爭議,需要臨床醫(yī)生的經(jīng)驗判斷。以EGFR 突變基因作為靶點對肺腺癌原發(fā)灶進行靶向治療也已接近成熟,且對已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者也可以取得較好的療效。

      1.2 CEA CEA 是一種酸性糖蛋白其參與了細胞粘附,特異度在肺癌中能達到85.1%[16],可以準確反映患者疾病的嚴重程度,是肺腺癌患者體內(nèi)極為常見的腫瘤標志物。研究表明[17],CEA 在肺腺癌伴隨骨轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)的水平顯著高于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者。Ayan AK 等[18]發(fā)現(xiàn)NSCLC 有骨轉(zhuǎn)移患者血清CEA 含量近三倍于無骨轉(zhuǎn)移患者,且患者體內(nèi)血清含癌胚抗原水平與骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量呈正相關(guān)。骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量越多,CEA 水平越高[19]。可見,CEA 可以作為預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移的有效檢測指標,若肺腺癌患者CEA 水平在原有基礎(chǔ)上再次明顯升高,則很有可能出現(xiàn)了肺癌原發(fā)灶的骨轉(zhuǎn)移,應(yīng)該給予患者全身影像學檢測進行確認。CEA 對于評價癌癥治療的效果、病情的監(jiān)測與發(fā)展及疾病的預(yù)后均具有良好的指示作用。

      1.3 Cyfra21-1 細胞角蛋白片段19 為40 kD 的酸性分子,其分布僅限于簡單或假復(fù)層上皮細胞,例如支氣管樹上皮層[20]。如果肺部存在不清晰的陰影,同時血清CYFRA21-1 濃度>30 ng/ml,則出現(xiàn)原發(fā)性肺癌的可能性較高,Cyfra21-1 血清水平若再次上升,提示疾病正處于進展期或已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,大概率預(yù)后不良。王海玉等[21]在研究中發(fā)現(xiàn),Cyfra21-1 在血液中濃度越高,發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的可能性越大,說明其具有預(yù)測肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用。Tang J 等[22]發(fā)現(xiàn),在高血壓人群中Cyfra21-1 較AFP、CA-153、CEA 等具有更高的特異性與針對性,對肺腺癌出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移具有極佳的診斷價值。同樣作為細胞角蛋白家族的CK5/6、CK7 也具有類似的作用[23]。因此,Cyfra21-1不同的上升水平提示肺腺癌不同的發(fā)展階段,且反復(fù)升高說明肺腺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移或其它遠處轉(zhuǎn)移。值得注意的是,Cyfra21-1 對伴高血壓的肺腺癌患者擁有比其它腫瘤標志物更高的特異性。

      1.4 NSE NSE 是一種由神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的酸性蛋白酶。患者血清水平會顯著升高,在NSCLC 患者體內(nèi)NSE 也作為診斷指標之一。高水平NSE 與吸煙、組織學類型共同作為肺腺癌伴隨骨轉(zhuǎn)移患者的三個預(yù)后因素,已被臨床廣泛應(yīng)用于患者的預(yù)后預(yù)測中[24],為臨床提供了巨大幫助。在一項回顧性研究中,Guo X 等[25]通過檢測肺腺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移與未出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移患者外周靜脈血中的NSE 濃度,分別為骨轉(zhuǎn)移NSE(39.18±62.18)ng/ml,未骨轉(zhuǎn)移NSE(29.16±40.21)ng/ml,結(jié)果顯示無骨轉(zhuǎn)移患者的NSE 濃度明顯低于骨轉(zhuǎn)移患者的NSE 濃度,此研究表明血清NSE 在肺腺癌骨轉(zhuǎn)移中是一個獨立危險因素。周平等[26]也證實了此觀點??梢?,雖然NSE 在NSCLC 中的靈敏度不如SCLC,但依舊可以將其作為肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,其水平變化可以為臨床早期治療提供重要指導(dǎo)意義。

      1.5 CA125 CA125 是一種高分子量(約5 MDa)、高度糖基化的跨膜黏蛋白(Mucinl6,MUC16)糖蛋白[27],能被抗體OC125 結(jié)合。在與影像學的聯(lián)合檢查中,腫瘤的直徑與密度以及轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量與CA125 的血清水平正向高度相關(guān)。在一項納入了2021 例符合條件肺癌患者的回顧性研究中[28],研究者得出CA125用于診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度為32.1%,特異度為80.8%,根據(jù)此數(shù)據(jù)最終將CA125 水平濃度確定為肺癌骨轉(zhuǎn)移的一個獨立危險因素。在Zang S 等[29]的研究中隨訪了176 例NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移患者,其中147 例患者在隨訪期間死亡,觀察到中位生存期為13.6 個月,研究者發(fā)現(xiàn)在NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移患者中,生存期與年齡、吸煙、CA125 等狀態(tài)高度相關(guān)。由此可知,CA125 的濃度反映著腫瘤的生長侵襲水平,其高度特異性讓其成為肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。在肺腺癌已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后,也可根據(jù)CA125對患者生存期進行預(yù)測。

      1.6 p62 p62 是選擇性自噬受體,在細胞內(nèi)充當泛素化蛋白與自噬體之間的“橋梁”,可增強正常細胞處于惡劣外部條件下的生存能力,也參與NF-κB、NRF2 等信號通路的調(diào)控。p62 蛋白能有效地抑制機體中活性氧的含量。p62 在肺癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等病灶中高度表達,且p62 在人體內(nèi)不正常的積累能促進腫瘤細胞的生長、增殖和遷移[30],但其具體機制均尚不明確,有待深入的研究及探索。而p62在原基礎(chǔ)上的異常增高則可能已經(jīng)發(fā)生了與惡性腫瘤原發(fā)灶相關(guān)的骨轉(zhuǎn)移。在肺腺癌骨轉(zhuǎn)移中p62 的mRNA 和蛋白表達水平高于正常松質(zhì)骨組織,提示p62 可能在轉(zhuǎn)錄與翻譯過程中參與了腫瘤的形成或轉(zhuǎn)移。此外,研究發(fā)現(xiàn)p62 在肺腺癌原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和骨轉(zhuǎn)移組織中表達逐漸增加,提示p62 蛋白可能促進肺腺癌的侵襲[31]。而p62 調(diào)節(jié)腫瘤細胞和破骨細胞的能力提示其可能是骨轉(zhuǎn)移,特別是溶骨性轉(zhuǎn)移的一個可行靶點[32]。綜上,p62 在多種癌癥中高度表達,可促進癌癥進展,且原基礎(chǔ)上的二次升高提示腫瘤已發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移。p62 的功能使其可以成為肺腺癌,尤其是肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的可行治療靶點。

      1.7 TPA 1957 年,TPA 于惡性腫瘤組織中被發(fā)現(xiàn)。TPA 與細胞分裂素、細胞內(nèi)的中間絲狀體具有同源性,屬于細胞骨架蛋白類。研究發(fā)現(xiàn)[33],抗TPA 抗體在實驗中能與細胞分裂素8、18 和19 引起抗原抗體反應(yīng)。在體外培養(yǎng)中,細胞有絲分裂過程產(chǎn)生大量TPA,這表明血液內(nèi)TPA 濃度與細胞的增殖水平顯著相關(guān)。癌細胞增殖、分裂活躍,導(dǎo)致血清TPA 增高。臨床應(yīng)用中,TPA 在快速繁殖的腫瘤病灶,尤其是對已知腫瘤的診斷中具有頗高價值,特別對于肺腺癌老年患者的轉(zhuǎn)移狀態(tài),且聯(lián)合檢測的方法可以顯著提高轉(zhuǎn)移過程的檢測質(zhì)量,TPA 和CYFRA21-1聯(lián)合檢測時敏感性達77.1%,CA199 和TPA 特異性為84.1%[34],這說明TPA 明顯異??赡芴崾景┌Y已進展至晚期,且已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。綜上所述,TPA 密切參與細胞分裂過程,在老年肺腺癌患者中的預(yù)測價值高于其他年齡段患者,尤其與CYFRA21-1 或CA199 聯(lián)合檢查時具有極高的價值。

      1.8 血清Ca2+鈣離子參與多種細胞信號通路與細胞生命活動。血清鈣的測定在臨床上為醫(yī)生診斷病情提供了巨大幫助。血液中血磷水平在正常范圍內(nèi),但血鈣水平中度升高,尿中羥脯氨酸含量增加,尿鈣水平升高,則提示骨質(zhì)膠原的分解,若為癌癥患者,則提示此患者有可能發(fā)生溶骨型骨轉(zhuǎn)移。若血鈣降低,則有可能發(fā)生成骨型骨轉(zhuǎn)移。在一項針對NSCLC 與鈣穩(wěn)態(tài)失衡的回顧性研究中,Shen H 等[35]對1084 例患者臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn),較低的血鈣水平與較多的NSCLC 不良表現(xiàn)和骨轉(zhuǎn)移風險相關(guān)。在Wu XT 等[36]的回顧性研究中,NSCLC 發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者血清Ca2+水平與預(yù)后顯著相關(guān)。但綜合考慮到甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)升高而血鈣正常的情況,此類患者腫瘤對血清Ca2+的影響較小,所以腫瘤患者血清PTH 水平升高對判斷是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移也具有一定的臨床參考意義[37]。總之,肺腺癌患者體內(nèi)的血鈣水平對應(yīng)了體內(nèi)腫瘤對骨的影響程度,血磷正常血鈣異常的情況尤其應(yīng)被臨床重視。在診斷肺腺癌是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時,血鈣正常并非排除骨轉(zhuǎn)移的因素,應(yīng)綜合考慮患者血鈣水平與PTH異常分泌的情況。

      除上述常用標記物外,人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)[38]、細胞角蛋白7(cytokeratin 7,CK7)、細胞角蛋白5/6(cytokeratin 5/6,CK5/6)[39]、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)[39]、角蛋白17(keratin 17,KRT17)[40]、新天冬氨酸蛋白酶A(neoaspartate protease A,Napsin-A)[41]、核因子-κB 抑制因子α(nuclear factor-kappa b inhibitor α,NFKBIA)、亮氨酸拉鏈EF-hand 結(jié)構(gòu)域跨膜蛋白1(Leucine zipper EF-hand domain transmembrane protein 1,LETMD1)[42]、胃泌素前體釋放肽(pro-gastrin-releasing peptide,ProGRP)[17]、腫瘤來源的外泌體lncRNA-SOX2OT[43]、循環(huán)腫瘤細胞DNA(circulating tumor cell DNA,ctDNA)[44]、循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTCs)[45]等標志物的表達水平對診斷肺腺癌骨轉(zhuǎn)移均有一定參考價值,可作為肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者診斷的潛在參考指標。

      2 總結(jié)與展望

      常規(guī)影像學方法因為炎癥、骨折等情況會導(dǎo)致檢查結(jié)果特異性不足,易出現(xiàn)漏診、誤診。對比而言,EGFR、CEA、Cyfra21-1 等上述腫瘤標志物水平的動態(tài)變化在骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷、檢測、制定治療方案以及預(yù)測預(yù)后中具有獨特優(yōu)勢。利用腫瘤標志物或腫瘤標志物結(jié)合影像學聯(lián)合檢查的方法判斷早期肺腺癌骨轉(zhuǎn)移具有靈敏度高、特異性好等特點。但骨轉(zhuǎn)移瘤復(fù)雜的細胞生物學特性及多態(tài)性使得其在臨床上應(yīng)用仍有一定的局限性:例如指標的檢測方法缺乏特異性、易受到其它因素影響、正常值范圍較廣、正常反應(yīng)或生理變化常與病理變化重疊等。現(xiàn)今,腫瘤標志物在臨床中已經(jīng)得到大范圍關(guān)注,臨床中應(yīng)該充分結(jié)合肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者個體情況,針對疑難病患積極采用動態(tài)腫瘤標志物或結(jié)合影像學診斷方法對疾病進行評估。未來在肺腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的標記物研究中,或可進一步探尋與其相關(guān)性更高、更加精確的標記物,以解決上述局限性,進一步提高對肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的認識,探索更好的診斷和治療方法,為將來制定骨轉(zhuǎn)移的精準治療方案奠定基礎(chǔ)。

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