糖尿病合并抑郁發(fā)病機制的研究進展

李仁實，華夢羽，莊向華，韓曉琳，陳詩鴻

（山東大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟南 250012）

在過去的50 年里，糖尿病的版圖從歐美蔓延到亞洲和非洲；根據(jù)目前的預(yù)測，從2017 年至2045年，糖尿病患者人數(shù)將增加50%以上，約6.93 億人患有糖尿病，每年的醫(yī)療費用約為8500 億美元[1]。長期高血糖可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官慢性進行性病變、功能減退及衰竭。近年來發(fā)現(xiàn)，糖尿病與抑郁癥存在相關(guān)性。抑郁癥是各種原因引起的以心境低落為主要癥狀的一種疾病，患者常有興趣喪失、自罪感、注意困難、食欲喪失和自殺觀念，并有其他的認知、行為和社會功能異常。抑郁癥是一種常見且非常嚴重的醫(yī)學(xué)疾病，其終生患病率從低收入國家的11%到高收入國家的15%不等[2]。糖尿病患者抑郁患病率一般為10%～15%，大約是非糖尿病患者抑郁患病率的2 倍[3]。糖尿病前期患者和未診斷的糖尿病患者的抑郁患病率中度增加，而先前診斷的糖尿病患者的抑郁患病率顯著增加，與全球普通人群相比，1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的抑郁患病率高出3 倍，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的抑郁患病率高出2 倍[4]。據(jù)報道[5]，在5 例T2DM 的成年患者中，大約有1 例患抑郁癥，對幾乎1/3 的T2DM 成年人產(chǎn)生影響。糖尿病和抑郁癥都會嚴重影響患者個人生活質(zhì)量，并導(dǎo)致功能性殘疾，增加患者痛苦及社會負擔(dān)[6]。因此，探討兩者之間共同機制可以提供更好的治療并改善這些病理學(xué)結(jié)果，本文主要針對糖尿病合并抑郁癥發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

1 抑郁影響葡萄糖利用率

葡萄糖在人腦中的利用可以作為神經(jīng)細胞活動的一個指標，可以通過正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和功能性磁共振成像等非侵入性方法測量。在PET 中，放射性標記的示蹤劑[8]——氟脫氧葡萄糖（fluorine deoxidization glucose，F(xiàn)DG）通過GLUT1 和GLUT3 轉(zhuǎn)運蛋白穿過血腦屏障，通過放射性標志物的聚集程度反映葡萄糖在人腦中的利用率。抑郁患者與非抑郁患者比較，可以發(fā)現(xiàn)抑郁患者的左側(cè)前額葉皮層葡萄糖利用率降低,并發(fā)現(xiàn)左側(cè)前額葉皮層功能下降與抑郁的嚴重程度之間存在顯著相關(guān)性[7]。精神應(yīng)激之后，糖皮質(zhì)激素釋放增加，不僅影響突觸的可塑性[8]，而且干擾大腦內(nèi)葡萄糖的代謝并且降低胰島素的敏感性[9]，進而發(fā)展為糖尿病。Bentele UU 等[10]發(fā)現(xiàn)應(yīng)激的強度越大，血糖升高越明顯。

2 先天免疫和炎癥

激活的先天免疫和急性期炎癥反應(yīng)與T2DM 的發(fā)病機制有關(guān)。抑郁癥患者體內(nèi)前炎性介質(zhì)增多，Dowlati Y 等[11]通過Meta 分析方法檢測前炎性介質(zhì)與重度抑郁癥之間關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白細胞介素6（IL-6）的循環(huán)濃度明顯高于非抑郁癥患者。這些前炎性介質(zhì)能通過血腦屏障進入血液循環(huán)，從而引起全身炎癥反應(yīng)。慢性抑郁使IL-6、C-反應(yīng)性蛋白（c-reactive protein，CRP）升高，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，尿微量白蛋白升高、胰島素抵抗，進而發(fā)展為糖尿病[12]。促炎細胞因子的濃度升高導(dǎo)致胰腺β 細胞凋亡和胰島素抵抗[13]。高血糖狀態(tài)增加血管內(nèi)皮細胞通透性，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，使得相關(guān)炎癥因子水平紊亂。糖尿病相關(guān)炎癥（IL-1、IL-6 以及TNF）導(dǎo)致糖尿病患者對血糖控制的依從性下降，包括不及時、不按量用藥、飲食控制困難、運動減少[14]。同時這些炎癥會導(dǎo)致一些病態(tài)行為，包括疲勞、厭食、快感缺乏、精神運動活動減少和身體護理活動消失，進一步加重抑郁狀態(tài)[15]。

Herder C 等[16]通過分別測量T1DM 和T2DM 患者的炎癥標志物水平、抑郁評分，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）、白細胞介素-1 受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1RA）與抑郁癥之間存在聯(lián)系。在糖尿病患者中，有額外的證據(jù)表明白細胞介素18（IL-18）和脂聯(lián)素與抑郁癥相關(guān)。IL-18 具有促炎活性，在含有NLRP3 的炎癥受體激活后釋放，NLRP3 炎癥小體的激活影響免疫細胞、胰島素反應(yīng)細胞，包括胰腺β 細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的細胞，因此，在糖尿病的和抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)了它[17]。脂聯(lián)素-2 誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生趨化因子以應(yīng)對炎癥挑戰(zhàn)，并積極參與先天免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)一些生物行為反應(yīng)，包括痛覺過敏、認知功能、情緒行為、抑郁癥、神經(jīng)元興奮性和焦慮[18]。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，在T2DM 患者中，CCL2水平與抑郁癥狀相關(guān)。這些研究表明，高水平的hsCRP、IL-1RA、IL-1、IL-6、IL-18、TNF 和低水平的脂聯(lián)素與抑郁發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，上述因子的研究可能有助于為未來進一步了解炎癥、糖尿病和抑郁癥之間的關(guān)系提供信息。但未來的研究需進一步探索其他的炎癥因子與糖尿病、抑郁之間的關(guān)系，為早期識別以及干預(yù)抑郁提供標志物。

3 高血糖狀態(tài)促進海馬細胞凋亡

海馬參與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生機制，富含各種神經(jīng)遞質(zhì)和受體。成人海馬神經(jīng)發(fā)生參與記憶和學(xué)習(xí)，神經(jīng)發(fā)生的中斷與認知障礙和情緒障礙（包括焦慮和抑郁）有關(guān)[20]。在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂調(diào)節(jié)機制中也起到關(guān)鍵作用[21]。海馬主要通過糖皮質(zhì)激素受體對HAP 軸起到負反饋調(diào)節(jié)作用。糖尿病作為一個慢性應(yīng)激事件，長期應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素釋放過多，與海馬結(jié)合的糖皮質(zhì)激素受體相對減少，對HAP 軸負反饋效應(yīng)減弱，最終體內(nèi)釋放過多糖皮質(zhì)激素造成對海馬細胞的損傷，加快海馬細胞凋亡，最終誘發(fā)抑郁。在抑郁癥和糖尿病的結(jié)構(gòu)磁共振成像研究中發(fā)現(xiàn)，海馬體體積的減少[22，23]。

Nishihama K 等[24]發(fā)現(xiàn)糖尿病組海馬細胞表達Bad 水平較對照組升高。Bad 水平升高，會促進海馬細胞凋亡，促進抑郁發(fā)生[25]。高血糖狀態(tài)下，HAP 軸功能紊亂，腦內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體表達下調(diào)，使細胞內(nèi)催化谷氨酸合成谷氨酰胺的酶——谷氨酰胺合成酶合成減少，細胞內(nèi)谷氨酰胺堆積并釋放到細胞外，由于谷氨酸是主要的中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，從而引起海馬的神經(jīng)興奮性毒性，導(dǎo)致海馬損傷進而導(dǎo)致抑郁發(fā)生[26]。

以上研究均證實了高血糖通過促進海馬細胞凋亡、HAP 軸紊亂導(dǎo)致情緒障礙，未來的研究可通過磁共振成像技術(shù)探索糖尿病所致抑郁患者的海馬結(jié)構(gòu)變化，為糖尿病抑郁機制的研究提供新的研究方法。

4 前額葉皮質(zhì)損傷

前額葉皮質(zhì)通常被稱為腦部的命令和控制中心，是最高級別的聯(lián)合皮質(zhì)，與人類的注意、知覺、語言、能動性、計劃性、工作記憶、控制干擾以及執(zhí)行功能等方面有著重要聯(lián)系，同時也是情緒中樞通路的重要環(huán)節(jié)之一。研究表明，糖尿病患者前額葉皮質(zhì)體積明顯小于正常人。Choi SE 等[27]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的前額葉皮質(zhì)密度減小，且與認知呈正相關(guān)、HbA1c 值呈顯著負相關(guān)，認為T2DM 患者表現(xiàn)為前額葉皮質(zhì)損傷，與認知缺陷和血糖控制不良有關(guān)。但T2DM 患者額葉前部皮質(zhì)特殊損傷的病因?qū)W尚未完全清楚。

研究表明，抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與大腦前額葉皮質(zhì)損傷關(guān)系密切，尤其以左側(cè)前額葉皮質(zhì)損傷為主。大量前額葉皮質(zhì)（PFC）及單光子發(fā)射計算機斷層顯像（SPECT）研究指出，抑郁癥患者急性期前額葉皮質(zhì)血流顯著減少，導(dǎo)致神經(jīng)元營養(yǎng)不良而抑郁癥狀明顯，隨著治療后抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)，腦組織代謝、局部腦血流供應(yīng)及腦功能可恢復(fù)正常[28]。Liu Z 等[29]發(fā)現(xiàn)谷氨酸通過與代謝型谷氨酸受體2/3 結(jié)合，激活下游細胞外信號調(diào)節(jié)激酶介導(dǎo)糖尿病并抑郁前額葉皮質(zhì)的損傷。

以上研究表明抑郁和糖尿病可以通過前額葉皮質(zhì)損傷這一共同的生物途徑并行發(fā)展。關(guān)于糖尿病合并抑郁的腦回路研究主要集中在PFC 和海馬體上，未來的研究可通過控制神經(jīng)元活動的療法逆轉(zhuǎn)抑郁癥患者的回路異常，為治療難治性抑郁癥患者帶來希望。

5 交感-腎上腺-皮質(zhì)醇失調(diào)

抑郁導(dǎo)致交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)激活，腎上腺素及去甲腎上腺素釋放增多，導(dǎo)致胰島素抵抗，糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯升高，血漿高密度脂蛋白（HDL）降低，最終誘發(fā)糖尿病。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素1 型受體（CRHR1）抑制海馬中神經(jīng)膠質(zhì)細胞CXCL5 的分泌來抑制突觸形成[30]，CRHR1 可調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激狀態(tài)下海馬CA3 區(qū)神經(jīng)元樹突形態(tài)，在應(yīng)激小鼠中可發(fā)現(xiàn)CA3 椎體神經(jīng)元中表現(xiàn)出延遲的樹突生長，海馬突觸相關(guān)蛋白的水平也顯著下降，進而對海馬神經(jīng)元造成變性損傷，導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[31]。

Wagner JA 等[32]發(fā)現(xiàn)糖尿病與抑郁癥均伴有血皮質(zhì)醇水平升高。Joshua JJ 等[33]回顧和總結(jié)了皮質(zhì)醇失調(diào)和抑郁、糖尿病的雙向聯(lián)系，得出慢性抑郁導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，血皮質(zhì)醇增加、皮質(zhì)醇晝夜變化降低，脂類、FFA 分解釋放、內(nèi)臟脂肪堆積，從而造成胰島素抵抗及中央型肥胖，最終誘發(fā)糖尿病。

糖尿病患者血皮質(zhì)醇升高，糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合激活肝臟中的酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和色氨酸吡咯化酶，而血液中5-HT 的前體酪氨酸和去甲腎上腺素的前體色氨酸水平降低，繼而造成5-HT1A 受體結(jié)合力下降，最終導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。皮質(zhì)醇升高可損傷海馬、藍斑等組織而導(dǎo)致神經(jīng)元丟失，進而使海馬發(fā)生器質(zhì)性病變，損害海馬對HAP 軸的負反饋調(diào)節(jié)機制，使海馬長期暴露在高水平的皮質(zhì)醇下而出現(xiàn)抑郁癥狀[34]。

以上研究表明交感-腎上腺-皮質(zhì)醇失調(diào)是糖尿病患者抑郁癥高患病率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，未來的研究可針對干預(yù)交感-腎上腺-皮質(zhì)醇軸，進而改善抑郁癥和糖尿病患者的預(yù)后。

6 血漿中神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員，它調(diào)控神經(jīng)細胞的生存、生長、分化、凋亡，在學(xué)習(xí)和記憶活動中也起關(guān)鍵性作用[35]。Marion M 等[36]認為BDNF 對膽堿能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育分化、生長再生具有保護和促進作用，5-羥色胺能的生長也受到BDNF 的刺激。有研究顯示抑郁患者腦內(nèi)多巴胺功能降低，BDNF 水平降低，多巴胺再生減少，進一步誘發(fā)抑郁。研究發(fā)現(xiàn)中樞內(nèi)五-羥色胺含量降低是致抑郁癥的重要原因，BDNF 可能通過作用于5-HT 神經(jīng)元調(diào)節(jié)抑郁相關(guān)行為和應(yīng)激脆弱性[37]。

Nguyen MM 等[38]發(fā)現(xiàn)T2DM 并發(fā)抑郁的保護因素為血清BDNF 水平，BDNF 等位基因Val/Met 變異為其獨立危險因素。Lambert GW 等[39]采用直接頸內(nèi)靜脈采血的方法，比較糖尿病患者和對照組BDNF水平，發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的血漿BDNF 水平降低。T2DM 患者血漿BDNF 水平降低，海馬區(qū)BDNF 表達的mRNA 減少，BDNF 產(chǎn)生減少，造成前額皮質(zhì)層和海馬的神經(jīng)細胞凋亡增加，神經(jīng)可塑性下降，進一步誘發(fā)抑郁。

膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）是轉(zhuǎn)化生長因子β 超家族的重要成員，是一種大量表達于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的小蛋白，被認為是迄今為止發(fā)現(xiàn)的對多巴胺神經(jīng)元最有效的神經(jīng)營養(yǎng)因子[40]。GDNF 具有促進神經(jīng)元生長、分化存活的能力[41]。GDNF 是目前已知的神經(jīng)營養(yǎng)因子中唯一的既可抗神經(jīng)元凋亡，又可阻止神經(jīng)細胞胞體萎縮的生物因子。Sharma AN 等[42]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，抑郁癥患者的血液GDNF 水平顯著降低；在抑郁癥中，血液GDNF 水平作為抑郁癥的一個整體的生物標志物。Mwangi S 等[43]通過分離小鼠胰腺β 細胞研究GDNF 在調(diào)節(jié)β 細胞存活的作用，發(fā)現(xiàn)GDNF 可增強人胰島β 細胞的存活和增殖。研究發(fā)現(xiàn)與抑郁相關(guān)的GDNF 缺乏可能是糖耐量下降的原因之一。Yang Y 等[44]通過比較T2DM和糖尿病前期患者及正常糖耐量（NGT）組血清GDNF 水平，發(fā)現(xiàn)T2DM 組的血清GDNF 濃度顯著低于NGT 組；另對296 例糖尿病患者GDNF、血糖、血脂、血壓、體重指數(shù)、患者健康問卷（PHQ-9）得分、EuroQol-5 量表評分、糖尿病困擾量表評分、GDNF的單核苷酸多態(tài)性進行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)血糖控制水平和抑郁是GDNF 水平的獨立因素。血清GDNF水平與空腹血糖，餐后2 h 血糖，HbA1c 和PHQ-9評分呈顯著負相關(guān)。進一步提示GDNF 可能通過多種共同的途徑在T2DM 和抑郁癥中發(fā)揮重要作用。

以上研究表明，血漿中神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化是導(dǎo)致神經(jīng)可塑性受損的基礎(chǔ)，與糖尿病、抑郁的發(fā)展有因果關(guān)系。近年來，研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療可能通過增強神經(jīng)元和突觸可塑性的神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮作用，未來抗抑郁藥的發(fā)展應(yīng)以神經(jīng)營養(yǎng)因子理論為基礎(chǔ)。

7 總結(jié)與展望

糖尿病與抑郁癥之間的關(guān)系是雙向的。有一種假說認為抑郁癥為因，糖尿病為果，抑郁癥增加了調(diào)節(jié)激素的釋放和作用，改變了葡萄糖的轉(zhuǎn)運功能，增加了免疫炎癥的激活，使得胰島素抵抗和胰島細胞功能障礙，導(dǎo)致T2DM 的發(fā)展。另一種假說認為糖尿病為因，抑郁癥為果，T2DM 的社會心理負擔(dān)可能帶來抑郁癥狀的風(fēng)險，與糖尿病相關(guān)的生化變化，如神經(jīng)系統(tǒng)的覺醒，可能是糖尿病患者比非糖尿病患者患抑郁癥風(fēng)險增加的原因。然而，有研究表明T2DM只與輕度的抑郁風(fēng)險增加有關(guān)，糖尿病和抑郁癥的發(fā)病率之間只有很小的聯(lián)系，但這是一個有待研究的問題。關(guān)于糖尿病與抑郁癥之間雙向性關(guān)系及其聯(lián)系機制將成為糖尿病與抑郁癥研究中值得關(guān)注的問題。未來的研究應(yīng)該更多地關(guān)注抑郁癥和糖尿病前期之間的關(guān)系，為及時干預(yù)提供機會，以減緩或停止糖尿病、抑郁癥或兩者的進程。