基于模擬CT 圖像分割腫瘤治療電場電極貼片對共面調(diào)強放療計劃劑量分布的影響

馮婧文，王 政，石祥宇，杜芳芳，姜 煒

（天津市環(huán)湖醫(yī)院腫瘤放射治療科，天津 300222）

0 引言

膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是一種侵襲性極強的常見腦部原發(fā)性腫瘤[1]。腫瘤治療電場（tumor treating fields，TTFs）已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于GBM治療。TTFs 裝置形成的低強度中頻電場可以通過多種途徑抑制腫瘤細胞增殖和遷移，同時顯示出與放療的協(xié)同作用[2-7]。TTFs 電極貼片的分布具有腫瘤位置和顱骨形狀的特異性，更換貼片需要較長時間。有學(xué)者指出放療期間佩戴電極貼片有望提高患者依從性，同時節(jié)約更換貼片的成本[8]。

TTFs 裝置由4 個獨立的電極貼片陣列組成，每個陣列包括9 個規(guī)則排列的高密度貼片和金屬導(dǎo)線。電極貼片的組成材料主要包括鉛、鎂、鈮酸鉛、鈦酸鉛等高密度材料[9]，其直徑為20 mm，厚度為2.5 mm，在千伏級CT（kV-CT）上產(chǎn)生很強的偽影，給電極貼片結(jié)構(gòu)的勾畫帶來很大挑戰(zhàn)。因此，有效地勾畫出TTFs 電極貼片的結(jié)構(gòu)并分析其對劑量計算和分布的影響，可以為臨床應(yīng)用提供參考。

早期的研究通過kV-CT 進行掃描，給電極貼片賦予鋁的電子密度，并通過容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）計劃計算貼片對劑量的影響[10]。同年，有學(xué)者利用兆伏級CT（MVCT）顯示出電極貼片的結(jié)構(gòu)，其厚度小于電極貼片的實際厚度，隨后通過開野照射測量得出不同深度的劑量衰減介于kV-CT 和MV-CT 計算結(jié)果之間，并通過VMAT 計劃計算并比較兩者的差異[11]。隨后，其他研究者利用錐形束CT（cone beam CT，CBCT）獲取電極貼片結(jié)構(gòu)，以實際測量和線性衰減系數(shù)推算出TTFs 電極貼片的物理密度為3.56 g/cm3，CT 值為3 832 HU，并通過非共面調(diào)強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）計劃計算并分析電極貼片對劑量的影響[12]。模擬CT（simulated CT，sim-CT）（一種kV-CT）在腦組織成像的清晰度和對比度上要優(yōu)于CBCT 和MV-CT，廣泛應(yīng)用于靶區(qū)勾畫、計劃設(shè)計和劑量計算中。通過sim-CT 對電極貼片進行掃描減少了與患者sim-CT 配準的誤差。但研究者們沒有明確闡述在kV-CT 圖像中如何獲取TTFs 電極貼片的結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)的大小，以及電極貼片結(jié)構(gòu)對臨床廣泛使用的共面IMRT 計劃劑量分布的影響。本研究設(shè)計并測試一種sim-CT 圖像中TTFs 電極貼片的勾畫方法。在此基礎(chǔ)上建立不同的模型定量分析開野照射和共面IMRT 計劃計算中電極貼片對劑量分布的影響，并與上述的劑量學(xué)研究作對比以分析方法的有效性，為臨床工作提供參考。

1 材料和方法

1.1 TTFs 電極貼片自動分割

以SP24（IBA dosimetry，Germany）固體水模體建立一個30 cm×30 cm×20 cm 的模型。在模體表面的中心分別粘貼1 個單獨的電極貼片和由9 個電極貼片組成的陣列，之后進行sim-CT 掃描，獲取圖像。掃描設(shè)備為Brilliance CT BigBore（Philips Medical Systems，Netherlands）。掃描條件為：層厚2 mm，層間隔1 mm，電壓120 kV，圖像分辨力為512×512 像素。將圖像傳輸至放療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS），TPS 版本為Eclipse15.1（VarianMedical Systems，Palo Alto，CA，USA）。為去除偽影和減少CT 容積效應(yīng)影響，經(jīng)多次實驗研究后將2 800～3 071 HU 作為自動分割的閾值勾畫出電極貼片的結(jié)構(gòu)，再通過邏輯運算去除體輪廓線（Body 輪廓線）以內(nèi)重疊的結(jié)構(gòu)，將新的結(jié)構(gòu)作為電極貼片用于后續(xù)研究。在放射治療計劃優(yōu)化和劑量計算的過程中，參考Guberina 的研究結(jié)果，為電極貼片賦值3 832 HU[12]。CT 質(zhì)量控制使用DOSE1 劑量儀、FC-65G 指型電離室（IBA dosimetry，Germany）和隨機器附帶的測量模體（Performance Phantom Kit）。

1.2 分析電極貼片和電極貼片陣列對劑量的影響

分別針對單一電極貼片和電極貼片陣列的2 種模型設(shè)置10 cm×10 cm 和15 cm×15 cm 的單一照射野，電極貼片和電極貼片陣列位于射野的中心，源皮距（source skin distance，SSD）為95 cm，X 射線能量為6 MV，固定放療加速器輸出為200 MU 進行劑量計算。在單一電極貼片的研究中，分別分析有/無貼片和有/無偽影對劑量分布的影響。為了便于分析無偽影時電極貼片對劑量分布的影響，將分割得到的電極貼片轉(zhuǎn)移到?jīng)]有貼片的固體水模體表面建立模型并進行劑量計算。為了定量分析單一電極貼片對劑量計算結(jié)果的影響，共設(shè)置了15 處劑量參考點，橫坐標(biāo)分別為電極貼片中心、中心左側(cè)0.5 cm（高密度材料的正下方）和中心右側(cè)-0.89 cm（電極貼片邊緣），縱坐標(biāo)分別為表面以下不同深度（0、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0和5.0 cm）。在電極貼片陣列的研究中，分析有/無電極貼片陣列對百分深度劑量（percentage depth dose，PDD）和不同深度劑量分布輪廓（profile）的影響。

1.3 IMRT 計劃劑量學(xué)研究

影像數(shù)據(jù)來源于本院15 例經(jīng)組織學(xué)診斷為GBM的患者，其中13 例為首次診斷病例、2 例為復(fù)發(fā)病例。15 例患者均符合TTFs 治療的納入標(biāo)準（成人高級別幕上膠質(zhì)瘤），并已接受TTFs 治療。15 例患者的腫瘤位置、計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）體積和處方劑量信息見表1。

表1 15 例患者的腫瘤位置、PTV 體積和處方劑量

在端對端立體定向驗證頭部模體（STEEV，CIRS 038 head phantom）上分別按照患者的腫瘤所在位置粘貼電極貼片陣列，掃描獲取15 組sim-CT 圖像。同時，單獨掃描沒有電極貼片的STEEV 模體。CT 掃描條件與前文所述相同?；颊邔嶋H的PTV 和危及器官（organ at risk，OAR）由腫瘤醫(yī)師通過sim-CT 圖像結(jié)合MRI 進行勾畫和外擴，隨后將結(jié)構(gòu)復(fù)制到STEEV模體的sim-CT 圖像上建立患者模型。再由經(jīng)驗豐富的腫瘤放療醫(yī)師對PTV 和OAR 進行調(diào)整，以盡可能地貼近臨床真實情況。在無電極貼片的患者模型的sim-CT 圖像上進行共面IMRT 計劃設(shè)計和優(yōu)化，優(yōu)化條件為在PTV 不包含OAR 的前提下95%的處方劑量覆蓋100%的PTV。重要危及器官劑量限值：腦干<54 Gy，視神經(jīng)<54 Gy，視交叉<54 Gy，晶體<8 Gy。優(yōu)化后分別在有/無電極貼片的患者模型CT 圖像上進行劑量計算，保持所有計算條件一致且均采用各向異性解析算法（anisotropic analytic algorithm，AAA）進行劑量計算。針對計劃計算得到的劑量分布的定量分析，主要考察V98%（98%處方劑量覆蓋的PTV 體積）、靶區(qū)劑量的均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）[計算公式為（D2%-D98%）/D50%]、D2%[除PTV 以外的腦組織（Brain-PTV）中2%最大暴露體積的最小劑量]和頭皮Scalp 劑量。針對頭皮毒性的分析，本研究中從Body 輪廓線開始，按照每2 mm 深度為一層直到表面以下1 cm 被分為5 層結(jié)構(gòu)，分別命名為Scalp1、Scalp2、Scalp3、Scalp4 和Scalp5[12]，第一層（Scalp1）按照1 mm 厚度再分為2 個亞層，分別命名為Scalp001和Scalp002。此外，將小腦幕上區(qū)域的顱骨以外的頭皮組織單獨作為一個結(jié)構(gòu)進行分析與評價，將其命名為Scalp，并分析頭皮組織的D20cc和D30cc的變化[10，13]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBA SPSS statistic 24 進行統(tǒng)計分析，對數(shù)據(jù)進行Shapiro-Wilk（S-W）正態(tài)性檢驗，數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布時顯著性統(tǒng)計采用Wilcoxon 秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 從sim-CT 圖像中獲取TTFs 電極貼片的結(jié)構(gòu)

將不同閾值條件下自動分割獲得的電極貼片的輪廓與電極貼片實際大小比較分析后，以2 800～3 071 HU 進行圖像分割獲得的電極貼片結(jié)構(gòu)作為劑量學(xué)研究的基礎(chǔ)，該結(jié)構(gòu)的厚度為（0.33±0.08）cm，直徑為（1.70±0.01）cm，如圖1 所示。

圖1 不同閾值條件下分割得到的TTFs 電極貼片輪廓

2.2 電極貼片和電極貼片形成的偽影對劑量分布的影響

將圖2（a）、（b）與（c）進行比較，根據(jù)等劑量曲線的分布可以看出kV-CT 掃描下電極貼片產(chǎn)生的偽影對計算得到的劑量分布影響比較大，在劑量計算中應(yīng)考慮去除偽影，以圖2（a）和（c）中的模型進行劑量學(xué)計算的比較，用于劑量對比的參考點位置如圖2（a）和（c）所示，計算得到的各參考點的劑量見表2～4。表2 中的數(shù)據(jù)顯示，在水模體表面以下深度1.5 cm內(nèi)，有電極貼片時參考點的劑量相對于沒有電極貼片時有增加的趨勢。在電極貼片與模體接觸的表面劑量增加最為明顯，電極貼片中心、高密度材料正下方和電極貼片邊緣的劑量相對于沒有電極貼片的計算結(jié)果分別增加了54.7%、222.8%和24.4%。表3 為水模體表面以下1.5 cm 處有/無電極貼片時的劑量對比，結(jié)果表明劑量變化沒有固定趨勢。表4 為有/無電極貼片時水模體表面下1.5 cm 深度以下參考點的劑量，該深度處電極貼片中心位置下方及高密度材料的正下方劑量相對于沒有電極貼片時開始下降。到達水模體表面以下5 cm 處后，參考點處的劑量相比于沒有電極貼片時分別降低了2.22%、2.65%和1.32%。由于水模體表面下1.5 cm 以內(nèi)和以下的數(shù)據(jù)的趨勢不同，將其分為2 組分別進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，水模體表面下1.5 cm 以內(nèi)劑量增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.547，P=0.011），而1.5 cm 以下劑量下降但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.599，P=0.109），詳見表2、4。

表4 有/無電極貼片時水模體表面下1.5 cm 深度以下參考點劑量 單位：Gy

圖2 電極貼片及其形成的偽影在單一固定照射野時水模體中的劑量分布

表2 有/無電極貼片時水模體表面下1.5 cm 深度以內(nèi)參考點劑量 單位：Gy

表3 有/無電極貼片時水模體表面下1.5 cm 處參考點劑量 單位：Gy

2.3 電極貼片陣列對劑量分布的影響

由9 個電極貼片組成的電極貼片陣列對劑量分布的影響如圖3～5 所示。圖3 為有/無電極貼片陣列時劑量分布的剖面圖。圖4（a）顯示高密度材料下方PDD 曲線建成區(qū)向左上方偏移，在水模體表面以下1.5 cm 附近與無電極貼片時的PDD 曲線交叉，隨后開始衰減，同深度下百分劑量穩(wěn)定低于無電極貼片時。圖4（b）為2 個電極貼片之間的PDD 曲線，在水模體表面下深度2 cm 以內(nèi)電極貼片陣列帶來的散射使PDD 曲線向左上方偏移，但不明顯，在2 cm 以下2 條曲線基本重合。通過觀察水模體表面以下不同深度的劑量分布輪廓（profile）可以得到相同的結(jié)果。如圖5（a）所示，在水模體表面電極貼片下的劑量被提高，電極貼片之間的劑量略有提高，而整個陣列的邊緣劑量下降。在距水模體表面1.5 cm 深度以下，高密度材料正下方劑量衰減，而貼片之間劑量變化不明顯，電極貼片陣列的邊緣劑量與無電極貼片時一致，如圖5（b）～（d）所示。

圖3 有/無電極貼片陣列時劑量分布的剖面圖

圖4 電極貼片對PDD 的影響

圖5 電極貼片陣列對profile 的影響

2.4 基于STEEV 模體的患者模型共面IMRT 計劃劑量計算和分析

STEEV 模體患者模型PTV 與Brain-PTV 在有/無電極貼片時劑量的對比結(jié)果見表5，在增加電極貼片陣列后的計算中，98%處方劑量覆蓋的靶區(qū)體積變化很小，最大下降1.5%（Z=-2.810，P=0.005）。靶區(qū)劑量的均勻性（HI）基本沒有變化（Z=-1.414，P=0.157）。增加電極貼片后，15 例患者模型的D2%均下降，最多下降0.8%（Z=-3.305，P=0.001）。

表5 PTV 與Brain-PTV 在有/無電極貼片時劑量的對比

圖6 給出了在共面IMRT 計劃劑量計算中電極貼片陣列對頭皮劑量的影響。不同深度分層后計算得到的劑量變化相對最大的是Body 輪廓線以下1mm深度范圍內(nèi)，Dmax最多增加到無電極貼片時劑量的160.8%，按處方劑量歸一后，該層的Dmax最大增加處方劑量的26.65%（范圍從1.61%到26.65%），Dmean最大增加處方劑量的1.76%（范圍從0.07%到1.76%）。表6 為各層頭皮結(jié)構(gòu)的Dmax和Dmean變化的統(tǒng)計結(jié)果。表6 結(jié)合圖6 中的數(shù)據(jù)分布可以看出頭皮的Scalp001 到Scalp3（皮膚表面下6 mm）內(nèi)劑量增加且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而6～10 mm 之間的劑量變化不明顯，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

表6 頭皮各層結(jié)構(gòu)在有/無電極貼片時劑量差異的統(tǒng)計結(jié)果

圖6 有/無電極貼片陣列時不同深度下頭皮劑量變化值占處方劑量的百分比

表7 中展示了小腦幕以上頭皮結(jié)構(gòu)作為一個整體在有/無電極貼片時D20cc和D30cc的變化量，數(shù)據(jù)為變化量按照各例患者處方劑量歸一的結(jié)果。結(jié)果顯示，小腦幕以上頭皮的D20cc和D30cc均小幅度增加且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（D20cc：Z=-3.408，P=0.001；D30cc：Z=-0.348，P=0.001）。

表7 有/無電極貼片時頭皮Scalp 的D20cc 和D30cc 的變化量 單位：%

3 討論

Stupp 等[14-16]的一系列臨床研究證實了輔助TTFs 有效地延長了膠質(zhì)瘤患者的無進展生存期和總生存期，奠定了FDA批準TTFs 用于膠質(zhì)瘤治療的基礎(chǔ)。TTFs 作為輔助治療方法，早期應(yīng)用于手術(shù)后完成放療的膠質(zhì)瘤患者，并與序貫替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療聯(lián)合應(yīng)用[14-16]。研究顯示，TTFs 形成的電場可延遲輻射誘導(dǎo)的腫瘤細胞DNA 損傷的修復(fù)，與放療結(jié)合能夠更有效地抑制腫瘤細胞生長并促進細胞凋亡[6-7，17]。TTFs 與放化療同步治療膠質(zhì)瘤正被臨床接受和采用[13]。放療同步TTFs進行治療時，可以在照射時取下電極貼片，照射后更換新的電極貼片重新佩戴，而此方法存在以下問題：電極貼片造價高，頻繁更換增加了治療費用，從而降低了患者依從性；取下和重新佩戴電極貼片需要耗費時間，減少了患者佩戴時長。此外，放射治療誘導(dǎo)DNA 損傷，而DNA 的修復(fù)在損傷形成后很快啟動，放射治療后盡快恢復(fù)電場環(huán)境有望提高治療效果使患者受益。因此，在放射治療時同時佩戴電極貼片成為研究的方向[6，13]。電極貼片作為高密度材料必然會對放射治療的劑量分布產(chǎn)生影響，針對這一問題進行研究和分析是至關(guān)重要的。

探索電極貼片對劑量計算的影響的研究中，不同研究者分別使用 了kV-CT、CBCT 和MV-CT，其中kV-CT 在臨床患者定位掃描和靶區(qū)、OAR 勾畫中使用最普遍。共面IMRT 計劃相對VMAT 計劃計算時間短，對晶體散射劑量小。同時共面IMRT 技術(shù)在臨床實施上相對于非共面IMRT 技術(shù)執(zhí)行簡單、快速，在一般性的治療計劃中普遍使用。本研究針對kV-CT 和共面IMRT 計劃進行了探索和分析。首先建立并詳細描述了一種從kV-CT 圖像中獲取TTFs電極貼片結(jié)構(gòu)的方法，并給電極貼片賦予特定CT值。本研究中采用了Guberina 等[12]的研究結(jié)果，將3 832 HU 作為電極貼片結(jié)構(gòu)的CT 值用于計算[10，12]。隨后分別分析了單一電極貼片高密度材料下方、貼片中心和邊緣劑量的變化情況，以及一組電極貼片陣列對PDD 和profile 的影響。結(jié)果顯示，在水模體表面以下1.5 cm 內(nèi)單一電極貼片使上述3 個位置的劑量不同程度的增加，最大增加了222.8%（原劑量的3.22 倍），接近于Bender 等[8]通過膠片測量得到的表面劑量增大倍數(shù)（3.5 倍），大于Li 等[10]通過平行板電離室測量的表面劑量最大增加幅度（110%）；本研究中在垂直方向5 cm 深度劑量最大衰減2.6%，與Bender 等[8]使用膠片測量的結(jié)果近似（3%～5%），與Li 等[10]測量得出的深度劑量下降小于2.54%的結(jié)果一致。統(tǒng)計結(jié)果顯示，劑量的增加具有差異顯著性而深度劑量的降低無統(tǒng)計學(xué)差異。

針對共面IMRT 計劃的劑量計算研究，本研究增加了病例數(shù)量并選取了靶區(qū)分布于不同位置的患者結(jié)構(gòu)集。以本研究中描述的方法獲取的電極貼片的結(jié)構(gòu)進行劑量計算，結(jié)果顯示98%處方劑量覆蓋的PTV 體積和除PTV 外腦組織的D2%減少且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而靶區(qū)的HI 和Brain-PTV 的D2%沒有顯著變化，頭皮靠近射線源一側(cè)劑量增加。研究結(jié)果中PTV 劑量的改變與Guberina 等[12]利用CBCT 和非共面IMRT 計劃計算得到的結(jié)果（CTV D95%下降小于2%）以及Li 等[10]的VMAT 計劃劑量計算結(jié)果[PTV 覆蓋率下降（0.7±0.4）%的趨勢]一致，而頭皮劑量增加則大于Guberina 等[12]的計算結(jié)果（表皮2 mm 內(nèi)劑量增加不超過處方劑量的8.5%）。頭皮劑量變化最大值與Li 等[10]在VMAT 計劃中的計算結(jié)果（頭皮劑量增加130%～160%）一致，本研究結(jié)果為最大增加到原劑量的160.8%，處方劑量歸一后最大劑量較原處方劑量增加了26.65%。本研究中建立的方法獲取的電極貼片結(jié)構(gòu)用于IMRT 計劃劑量計算的結(jié)果接近于物理測量的值，可以為劑量研究和臨床工作提供參考。

在放療計劃系統(tǒng)中高密度介質(zhì)的計算受多種因素的影響[18]。綜合分析，本文和以往其他學(xué)者的研究結(jié)果可以看出，不同的成像方式、電極貼片結(jié)構(gòu)的提取和勾畫方式、電極貼片被賦予的CT 值、治療技術(shù)的選擇會給劑量計算帶來影響。但是研究的結(jié)論是一致的，電極貼片能夠減少深部劑量，但不具有臨床顯著性，同時有增加頭皮放射毒性的風(fēng)險。建議在TTFs 同步照射時根據(jù)患者的具體情況選擇合適的照射方式和計劃設(shè)計，適當(dāng)考慮頭皮保護。本研究結(jié)果作為對其他學(xué)者研究結(jié)果的補充，能為基礎(chǔ)研究和臨床提供參考，使更多患者受益。

本研究受實際條件的限制沒有對劑量進行實際測量，在后續(xù)研究中將擴大樣本數(shù)量，增加劑量測量。