顳葉癲癇患者的認知功能障礙研究進展

余彩遙，葉蘭，馮占輝

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是最常見的耐藥性局灶性癲癇[1]，根據(jù)所涉及的神經(jīng)元回路，通常分為內(nèi)側(cè)TLE和外側(cè)TLE，且TLE是所有癲癇中最常與精神疾病相關(guān)的[2]，以一系列臨床和認知癥狀為特征[3]，其可能引起多種認知功能障礙，如記憶力、注意力、語言及執(zhí)行功能障礙等，這些認知功能障礙影響著患者的生活品質(zhì)，這被許多患者認為其比癲癇疾病本身更嚴重。目前已有較多的臨床評估方法用于檢查TLE患者的認知損害情況，包括影像學(xué)檢查及認知評估量表等。期望通過及早發(fā)現(xiàn)TLE患者的認知功能障礙，以利于及時采取治療措施。本文將圍繞TLE患者所伴有的認知功能障礙類型、引發(fā)原因及臨床評估方法進行系統(tǒng)綜述。

1 TLE所伴有的認知功能障礙類型

有研究顯示，對407例TLE患者進行綜合神經(jīng)心理學(xué)評估后，將這些患者的認知表型分成3類：全面性損害、語言和言語記憶障礙及無損傷[4]，一類是具有全面性損害的患者，一類是在語言記憶和語言方面具有特定領(lǐng)域損傷的患者，一類是具有完整認知的患者。顯然，認知功能障礙在TLE的合并癥中并不少見。Reyes等[5]的研究根據(jù)TLE患者的語言和記憶障礙模式分出4種不同的認知表型：語言和記憶障礙、僅記憶障礙、僅語言障礙及無障礙。關(guān)于TLE患者的語言障礙，Kaestner等[6]研究發(fā)現(xiàn)，49%的患者屬于“語言障礙”組，其特征是患者在命名和流利程度的神經(jīng)心理學(xué)測試存在缺陷；而關(guān)于記憶障礙，Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)TLE患者的認知缺陷通常是針對特定類型的記憶，特別是陳述性記憶，而語義記憶受影響較小。語言與記憶障礙是TLE患者最常見的認知缺陷表型[5]，注意力及執(zhí)行功能障礙等也是TLE患者可能存在的嚴重認知合并癥[8-9]。此外，由于TLE受癇性發(fā)作影響的大腦組織部位不同，認知功能障礙的類型和認知損害程度也可能不同，如與左側(cè)內(nèi)側(cè)TLE患者相比，右側(cè)內(nèi)側(cè)TLE患者的視覺記憶明顯較強，而語言記憶較弱[7]。但是，內(nèi)側(cè)TLE中的許多神經(jīng)認知缺陷不能單純用顳葉受損來解釋[10]，還可能與額葉或頂葉功能障礙有關(guān)，可引起執(zhí)行功能、認知加工、注意力及社會認知方面的問題等[11]。TLE可能導(dǎo)致的更廣泛的認知惡化，或許與位于癇性發(fā)作起始區(qū)內(nèi)部或外部的發(fā)作間期癇樣放電有關(guān)[12]，神經(jīng)電生理模擬技術(shù)表明，致癇區(qū)局部腦動力學(xué)的擾動會引發(fā)一定范圍的大腦網(wǎng)絡(luò)連接障礙，從而造成認知損害[13]。

2 TLE患者認知功能受損原因

TLE是局灶性癲癇最常見的形式，相關(guān)的認知功能障礙嚴重影響患者的生活品質(zhì)，確定損傷的原因?qū)⒂兄趯颊叩墓芾砗椭委煛LE作為一種耐藥性局灶性癲癇，認知損害可能與海馬病理改變、皮層萎縮、大腦網(wǎng)絡(luò)連接功能紊亂及皮質(zhì)低代謝等原因有關(guān)[14-15]。

2.1 海馬的病理改變與皮層萎縮

耐藥性TLE通常與海馬病理相關(guān)，同側(cè)海馬萎縮、雙側(cè)顳葉及顳葉外區(qū)域皮質(zhì)厚度減小與認知缺陷顯著相關(guān)[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，海馬體對認知沖突處理等高階認知功能至關(guān)重要，且反應(yīng)沖突障礙與右側(cè)海馬的灰質(zhì)體積減少有關(guān)[16]，有研究表明，海馬體積的大小與TLE患者認知障礙的嚴重程度有關(guān)，且呈現(xiàn)負相關(guān)[16-17]。Fadaie等[13]評估了TLE患者功能異常與皮質(zhì)萎縮，以及微結(jié)構(gòu)異常及臨床和認知參數(shù)的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，TLE組呈現(xiàn)出感覺-副邊緣功能組織的雙向破壞，而副邊緣分離和海馬萎縮有關(guān)，感覺運動皮質(zhì)的連接障礙反映了彌漫性皮質(zhì)變薄。且在認知障礙程度加重的患者中，皮質(zhì)和皮質(zhì)下萎縮增加，白質(zhì)連接組織效率降低[18]，TLE的海馬病理改變與皮質(zhì)萎縮通過間接影響大腦的網(wǎng)絡(luò)連接功能導(dǎo)致患者的認知功能障礙。

2.2 大腦網(wǎng)絡(luò)連接功能紊亂

眾所周知，TLE會影響大規(guī)模的灰質(zhì)和白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，而這些網(wǎng)絡(luò)變化可能會導(dǎo)致在許多患者中觀察到語言記憶障礙[19]。有研究指出，在內(nèi)側(cè)TLE患者中，預(yù)期的認知缺陷包括由海馬硬化引起的情景記憶障礙及顳葉功能受損引起的語言障礙[15]，然而廣泛的網(wǎng)絡(luò)改變越來越多地被認為會擾亂多個領(lǐng)域的認知功能[13]，且認知損害患者的神經(jīng)影像學(xué)特征中最值得注意的是大規(guī)模的皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)、雙側(cè)海馬及小腦萎縮的功能連接模式被破壞[20]。內(nèi)側(cè)TLE在多個層面影響大腦網(wǎng)絡(luò)[21]，Ives-Deliperi等[9]研究靜息狀態(tài)功能連接(resting state functional connectivity，RSFC)與認知之間的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性致癇海馬體RSFC的增加和半球內(nèi)RSFC的減少與較弱的記憶能力有關(guān)，工作記憶功能障礙與內(nèi)側(cè)額葉、頂葉網(wǎng)絡(luò)及內(nèi)側(cè)顳葉網(wǎng)絡(luò)之間的RSFC減少有關(guān)，執(zhí)行功能障礙與額葉和頂葉之間，以及額葉和皮質(zhì)下區(qū)域之間的RSFC減少有關(guān)，語言功能障礙與左額顳語言網(wǎng)絡(luò)區(qū)內(nèi)RSFC的減少有關(guān)。額葉、顳葉及頂葉區(qū)域之間的功能連接性降低與注意力、工作記憶力、言語流利度及語言能力有關(guān)，病理性顳葉結(jié)構(gòu)內(nèi)功能連接性的增加與言語記憶功能障礙有關(guān)[9]。TLE所致的大腦網(wǎng)絡(luò)連接功能紊亂可在致癇區(qū)與致癇區(qū)外共同影響認知功能。

2.3 皮質(zhì)低代謝

在TLE患者中，癲癇持續(xù)狀態(tài)作為可能導(dǎo)致TLE致癇過程的初始觸發(fā)因素，除了可促進神經(jīng)變性，神經(jīng)炎癥及異常神經(jīng)發(fā)生外，還可以在多個大腦區(qū)域產(chǎn)生廣泛的代謝減退，從而減少細胞內(nèi)能量供應(yīng)，例如三磷酸腺苷分子的代謝減退[22]，而局部葡萄糖代謝減退與輕度認知障礙發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)[23]。有研究表明，單側(cè)TLE患者中前額葉皮層的低代謝與低智商及執(zhí)行功能障礙相關(guān)[24]，Guo等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在TLE患者中，18F-FDG PET顯像顯示除存在顳葉代謝減退外，同側(cè)海馬、海馬旁回、島葉、杏仁核、顳蓋及雙側(cè)小腦半球也有低代謝，TLE導(dǎo)致大腦多區(qū)域的代謝紊亂，繼而影響患者的認知功能。

2.4 其他原因及機制

TLE患者的認知障礙是多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，將識別記憶中的行為缺陷與TLE相關(guān)的神經(jīng)元功能障礙聯(lián)系起來，用單細胞反應(yīng)評估內(nèi)側(cè)TLE患者癇性發(fā)作起始區(qū)造成局部大腦回路中斷的因果影響，可建立癲癇引起的認知障礙的神經(jīng)相關(guān)性[7]。有研究表明，神經(jīng)炎癥在TLE的癇性發(fā)作中起著關(guān)鍵作用，被證明與小膠質(zhì)細胞激活有關(guān)，而在癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型中，大鼠的腦小膠質(zhì)細胞激活可導(dǎo)致嚴重的學(xué)習(xí)和記憶缺陷[26]，而且發(fā)現(xiàn)在TLE大鼠模型中一些抗炎的神經(jīng)保護劑可抑制復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作，并改善其相關(guān)的行為障礙和認知缺陷[27]，這證實了神經(jīng)炎癥介質(zhì)在TLE中可引起相關(guān)的神經(jīng)行為合并癥，比如認知功能障礙。Sidhu等[28]研究表明，遺傳因素與內(nèi)側(cè)TLE患者的認知障礙有關(guān)聯(lián)作用，如Met等位基因與較差的記憶力有關(guān)。Busch等[29]研究發(fā)現(xiàn),TLE相關(guān)的記憶狀態(tài)可能受到顳葉內(nèi)基因表達譜差異的影響，例如 miRNA可以作為TLE記憶障礙的生物標志物和潛在治療靶點。Gourmand等[30]研究表明，tau蛋白的病理性磷酸化與包括阿爾茨海默病在內(nèi)的幾種神經(jīng)退行性疾病的認知能力下降有關(guān)，而TLE癇性發(fā)作可以促進異常的tau蛋白磷酸化，且TLE中的網(wǎng)絡(luò)過度興奮會激活病理形式的淀粉樣蛋白和tau蛋白的信號通路，進而可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和認知障礙。

3 TLE患者認知障礙的臨床評估方法

在基于人群的流行病學(xué)研究中，簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)是臨床和研究領(lǐng)域檢測輕度認知障礙最常用的方法[31-32]。有研究表明，MMSE和MoCA在對中國55歲及以上人群檢測輕度認知障礙中具有良好的相關(guān)性和適度的一致性，而且與MMSE相比，MoCA對輕度認知障礙的上限效應(yīng)較小，故檢出率更高[33]。DemTect是一種非?？焖俸秃唵蔚墓ぞ?，用于管理和識別癡呆癥和輕度認知障礙的早期階段[34]。有研究表明，在所審查的認知障礙篩查工具中，DemTect適用于疑似早發(fā)性癡呆，而MMSE和MoCA可更詳細地涵蓋其他認知領(lǐng)域[35]。此外，與廣泛使用的簡短認知篩查測試(如MMSE或MoCA)相比，神經(jīng)精神病學(xué)單元認知評估工具可以提供認知障礙的多維模式，涵蓋注意力、記憶、語言、視覺結(jié)構(gòu)及執(zhí)行功能5個不同的認知領(lǐng)域，可作為一種快速便攜的床旁檢測工具，可以廣泛高效地被臨床醫(yī)生應(yīng)用，并且所需要的儀器較少，便于攜帶[36]。

從TLE引起認知障礙的原因角度考慮，可以采用海馬體積測定、皮質(zhì)厚度分析及擴散核磁共振成像連接組學(xué)來評估灰質(zhì)和白質(zhì)隔室中的宏觀大腦異常[18]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是一種很有前途的工具，可用于研究因語言障礙、殘疾及意識狀態(tài)改變而導(dǎo)致合作受限的患者的記憶網(wǎng)絡(luò)功能，且易于實施[37]。此外，擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種成熟的影像學(xué)技術(shù)，用于研究白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)變化[38]，fMRI及DTI可通過大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的改變，檢測癲癇患者可能存在的一定認知損害。有研究使用fMRI及DTI等檢查手段研究白質(zhì)中的語言通路，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)損傷可能導(dǎo)致TLE功能連接受損及語言功能障礙[39]。關(guān)于TLE引起的大腦皮質(zhì)低代謝，18FDG-PET 被證明是一種可靠的工具，可在穩(wěn)定狀態(tài)下捕獲神經(jīng)元活動，其優(yōu)點是不受血管耦合的影響，可用于探索大腦低代謝區(qū)域的認知損傷[15]。另外，若在TLE患者的血漿中檢測到類似于阿爾茨海默癥患者的淀粉樣蛋白β和磷酸化tau蛋白[40]，應(yīng)高度懷疑患者可能存在認知損害。

綜上所述，TLE在多種因素的相互作用下可引起患者的認知功能障礙，這些認知功能障礙包括記憶力、注意力、語言及執(zhí)行功能障礙等，目前有越來越多的臨床評估方法，如影像學(xué)可用來檢查大腦的結(jié)構(gòu)改變，進而推測可能出現(xiàn)的認知障礙；認知評估量表可直接反映患者的認知情況，及時發(fā)現(xiàn)患者的認知功能障礙，便于對患者采取個性化的管理與治療。未來將更加重視如何在治療TLE疾病的同時盡可能減輕患者的認知功能障礙，TLE引起認知功能障礙的原因未來也將提供潛在的新治療靶點。