抗抑郁藥物相關(guān)多汗癥的機(jī)制研究

季葉薇 王謹(jǐn)敏

目前臨床上抗抑郁藥物仍是抑郁障礙（Major Depressive disorder，MDD）的主要治療方法，常規(guī)的抗抑郁藥物均有不同程度的副作用[1]。藥物的不良反應(yīng)是影響患者治療依從性及生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，有研究表明抗抑郁藥物副作用引起的治療中斷率為11.2%，常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、焦慮、失眠、性功能障礙、多汗、口干等，治療中至少出現(xiàn)1 種藥物副作用的發(fā)生率為57.2%[2]。多汗癥是指汗液的分泌超過機(jī)體維持恒溫所需要的量，是服用抗抑郁藥物常見的不良反應(yīng)之一，然而相關(guān)機(jī)制尚不清楚，且相關(guān)的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)其主要發(fā)生機(jī)制可能與膽堿能的變化、5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）能的平衡及去甲腎上腺素（Nore-pinephrine，NE）能的調(diào)控等有關(guān)。為了增加對抗抑郁藥物相關(guān)多汗癥的臨床認(rèn)識，提高患者治療的依從性，本研究就抗抑郁藥物相關(guān)多汗癥的機(jī)制研究作一綜述。

1 汗出與多汗的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制

汗液的分泌是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）向周圍神經(jīng)系統(tǒng)特別是交感神經(jīng)系統(tǒng)（Sympathetic nervous system，SNS）傳遞信號來調(diào)控的，這一過程參與了機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)和對情緒壓力的反應(yīng)。有研究表明從大腦到汗腺的神經(jīng)通路是由下丘腦傳出信號，經(jīng)腦橋和中縫核到達(dá)脊髓，與周圍神經(jīng)元結(jié)合并一路行進(jìn)到汗腺[3]。該體溫調(diào)節(jié)中樞通過SNS 的膽堿能末梢纖維放電來激活汗液分泌[4]。大部分汗腺的交感節(jié)后神經(jīng)基本僅由膽堿能支配，此外小汗腺也可被血液循環(huán)中的腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)刺激而引起出汗[5]。SNS 受到來自CNS 傳遞的信號影響，能夠分泌乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）和NE 等神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)控汗液分泌[6]。

多汗癥根據(jù)起病原因分為原發(fā)性多汗癥（Primary hyperhidrosis，PH）和繼發(fā)性多汗癥（Secondary hyperhidrosis，SH），PH 由交感神經(jīng)過度活躍引起，SH 是由于潛在的醫(yī)療條件或藥物引起的。抗抑郁藥物引起的多汗癥屬于SH。當(dāng)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞受到過熱刺激時(shí)，產(chǎn)生的神經(jīng)信號經(jīng)自主神經(jīng)通路到達(dá)脊髓，再通過交感神經(jīng)外流至皮膚，引起血管舒張、呼吸過度及全身過度出汗等[7]。

有報(bào)道指出，MDD 患者服用抗抑郁藥物發(fā)生多汗癥的概率為5%～14%，并且在整個(gè)MDD 治療過程中持續(xù)存在[8]。引起多汗癥的常見抗抑郁藥物有安非他酮速釋片、文拉法辛、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭[5]。但患者往往未意識到多汗是由抗抑郁藥物引起的，且未向醫(yī)生及時(shí)反饋。

另一方面，多汗癥狀同時(shí)也會引起患者的焦慮或抑郁情緒[9，10]，產(chǎn)生顯著的心理-社交后遺癥[11]。研究顯示75%的多汗癥患者表明異常增加的汗出對他們的社交生活、情緒和精神健康造成不同程度的影響[12]，且在一些患者中，單純停止使用抗抑郁藥物未產(chǎn)生較好的效果。因此，深入研究抗抑郁藥物增加汗出的機(jī)制，有利于改善多汗和促進(jìn)藥物研發(fā)。

2 抗抑郁藥物介導(dǎo)多汗的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控

汗液的過度分泌與神經(jīng)遞質(zhì)的水平之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，且越來越多的假說被提出，其中較為公認(rèn)的是膽堿能的變化、5-HT 能的平衡和NE能的驅(qū)動可能與抗抑郁藥物引起多汗癥密切相關(guān)。

2.1 膽堿能的變化機(jī)制有研究認(rèn)為多汗癥是由膽堿能受體過度激活而引起的[13]，因?yàn)榇蟛糠趾瓜偈怯赏庵艿慕桓猩窠?jīng)支配，而交感神經(jīng)又是通過Ach來介導(dǎo)，Ach 在神經(jīng)內(nèi)分泌的連接中起到關(guān)鍵作用，SNS 通過膽堿能突觸在外周發(fā)生神經(jīng)沖動的同時(shí)向汗腺傳遞信號，發(fā)揮對汗液分泌的調(diào)節(jié)作用[14]。因此有學(xué)者表明，服用選擇性5-HT 再攝取抑制藥物（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）導(dǎo)致汗出過多可能是激活SNS 所致[15]。Ach 或其類似物的外源性給藥直接刺激汗腺上的毒蕈堿受體，引發(fā)相應(yīng)的軸突反射而有助于出汗[3]。因此，有學(xué)者認(rèn)為，抗抑郁藥物增加汗出的機(jī)制可能涉及到膽堿能的變化。Grootens 等[16]研究發(fā)現(xiàn)將抗膽堿能藥奧昔布寧引入對抗抑郁藥物引起患者多汗的治療，可以明顯減少過度汗出和改善患者生活質(zhì)量。Ghaleiha 等[17]報(bào)道了140 例使用舍曲林治療MDD的患者經(jīng)奧昔布寧治療2 周后，舍曲林所致的汗出增加得到了顯著改善，并且與安慰劑組差異明顯。此外，Pierre 等[18]提出苯托品可以緩解應(yīng)用文拉法辛導(dǎo)致的多汗。Kolli 等[19]研究表明應(yīng)用苯托品治療文拉法辛引起的多汗起效快，效果好。

以上研究表明，抗抑郁藥物可以調(diào)控膽堿能的水平，刺激SNS 在外周發(fā)生神經(jīng)沖動引起多汗。然而，有學(xué)者指出盡管同時(shí)使用了抗膽堿能藥物，抗抑郁藥物引起的多汗仍有可能發(fā)生，甚至具有抗膽堿能特性的三環(huán)類抗抑郁藥物偶爾也會引起多汗癥[20]，神經(jīng)遞質(zhì)的相對變化導(dǎo)致的復(fù)雜作用可能是問題的根源[5]。

2.2 5-HT 能的平衡機(jī)制5-HT 對體溫調(diào)節(jié)通路有影響。有研究表明，體溫升高和汗出增加的現(xiàn)象說明了5-HT 對體溫調(diào)節(jié)的復(fù)雜作用[21]。SSRIs 與患者的夜間或發(fā)作性多汗癥有密切關(guān)聯(lián)，其中安非他酮促進(jìn)多汗癥的可能性最高，而文拉法辛次之[7]。有一種假設(shè)認(rèn)為，SSRIs 引起多汗的機(jī)制可能是對5-HT 受體產(chǎn)生了直接作用[5]。

目前人們已經(jīng)鑒定出14 種5-HT 受體類型和亞型，其中被廣泛認(rèn)知的是1A 型5-HT（5-HT1A）受體、2 型5-HT（5-HT2）受體有時(shí)對機(jī)體功能會產(chǎn)生對立影響[22]。5-HT1A 受體廣泛存在于腦內(nèi)，包括皮層結(jié)構(gòu)、海馬、下丘腦、中腦中縫核團(tuán)和其他結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元上[23]，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其可塑性中起重要作用，同時(shí)與許多精神疾病有關(guān)[24]。

5-HT1A 受體的激活通常會導(dǎo)致低溫效應(yīng)。有研究觀察到5-HT1A 受體 KO 小鼠未檢測到體溫下降，可以確認(rèn)5-HT1A 受體的激活有助于減少熱量的產(chǎn)生和汗液的分泌，從而介導(dǎo)了低溫效應(yīng)[25，26]。有報(bào)道長期服用SSRIs 及文拉法辛?xí)?dǎo)致中縫核團(tuán)的突觸前5-HT1A 受體及前皮層中突觸后5-HT1A受體的超敏現(xiàn)象，即促進(jìn)5-HT1A 受體的活性增加，從而下調(diào)汗出增多的傾向[27]。臨床試驗(yàn)已證實(shí)SSRIs 對于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的潮熱汗出效果較好[28]。

另一方面，Gudelsky 等[29]證明了5-HT2 受體激活對大鼠體溫的影響與5-HT1A 受體激活的影響完全相反，并且真正確定了5-HT2 和5-HT1A受體之間的對立作用。還有動物實(shí)驗(yàn)表明了脊髓5-HT2A 受體有利于皮膚血管收縮，從而引起體溫升高[30]。因此，推測抗抑郁藥物增加汗出可能與激活5-HT2 受體的活性有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)長期服用SSRIs 和文拉法辛可下調(diào)前額葉皮層突觸后5-HT2A 受體活性來減少汗出[14]。米氮平是一種具有5-HT2A 受體阻滯作用的抗抑郁藥物，Buecking等[31]觀察到當(dāng)米氮平作為附加治療給藥時(shí)，患者服用西酞普蘭引起的過量出汗可顯著減少。此外另一種5-HT2 受體阻斷藥物——賽庚啶也被成功用于抗抑郁藥物引起多汗的治療[32]。由于這些藥物都具有5-HT 受體阻斷性，所以猜測5-HT 能的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)是抗抑郁藥物促進(jìn)汗出的通路之一。

簡而言之，包括SSRIs 在內(nèi)的抗抑郁藥物對5-HT 受體之間的關(guān)系相互矛盾，對此5-HT 能在調(diào)節(jié)汗液分泌的作用可以概括為“部分抑制性”和“部分興奮性”，即通過激活5-HT1A 及抑制5-HT2受體以減少汗出，又可上調(diào)5-HT2 受體活性導(dǎo)致多汗。因此，抗抑郁藥物對5-HT 能的調(diào)節(jié)作用可能是多汗癥的又一相關(guān)因素。

近年來還有學(xué)者在此基礎(chǔ)上提出5-HT 能的基因多態(tài)性能影響抗抑郁藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，并且其基因分型是評估抗抑郁藥物療效和副作用的有價(jià)值的工具[33，34]。

2.3 NE 能的驅(qū)動機(jī)制NE 是哺乳動物外周SNS 的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一，分布于汗腺的交感神經(jīng)由大量的膽堿能末梢和少數(shù)腎上腺素能末梢組成。以往的研究顯示大鼠和小鼠的膽堿能交感神經(jīng)支配是在靶源因子的影響下，從NE 能表型向膽堿能表型轉(zhuǎn)變的結(jié)果[35]。Habecker 等[36]的研究結(jié)果表明小鼠中表達(dá)膽堿能/NE 能共表型的交感神經(jīng)元是汗腺神經(jīng)支配的先驅(qū)神經(jīng)元。此外腎上腺素能受體廣泛存在于汗腺中，并且能夠刺激第二信使的產(chǎn)生[36]。作為汗腺激活主要介質(zhì)的毒蕈堿受體也可被α 和β-腎上腺素能激動藥物激活[37]。

人們發(fā)現(xiàn)汗出的過程可在汗腺周圍的α-腎上腺素能或β-腎上腺素能神經(jīng)被激活時(shí)發(fā)生，有研究表明，α 和β-腎上腺素能激動藥物異丙腎上腺素能夠誘導(dǎo)人汗腺大量分泌汗液[38]并且表達(dá)α1和β2-腎上腺素能受體。然而這種汗出過程是發(fā)生在早期發(fā)育階段，即NE 能向膽堿能神經(jīng)支配的過渡期間，在成年階段會呈直線下降趨勢[39]，因此在生理調(diào)節(jié)下一般不會出現(xiàn)腎上腺素能相關(guān)的多汗[40]，即當(dāng)腎上腺素能被病理性激活時(shí)有可能會發(fā)生過度汗出。Bijman 等[41]的研究發(fā)現(xiàn)非選擇性β-腎上腺素能阻滯藥物普萘洛爾可抑制腎上腺素能激動藥物引起的多汗。

有研究證實(shí)，可樂定是一種中樞突觸前α2-腎上腺素能受體阻斷藥，可以明顯緩解抗抑郁藥物誘導(dǎo)的過度汗出[42]；與此相似，中樞突觸后α1-腎上腺素能受體阻斷藥——特拉唑嗪也能顯著抑制抗抑郁藥相關(guān)的多汗癥狀[43]。但β 受體阻斷劑——普萘洛爾卻能誘發(fā)汗出異常增多，這與Bijman 等[41]的研究結(jié)果不同，因此有學(xué)者認(rèn)為在NE 能的神經(jīng)調(diào)節(jié)中，存在著相互拮抗的α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體（抑制和促進(jìn)出汗）[5]。

此外，NE 還能與5-HT 產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用。在延髓，去甲腎上腺素能神經(jīng)元的活性會被來自中縫核團(tuán)的5-HT 廣泛抑制，一種假說認(rèn)為抗抑郁藥物引起的多汗是通過5-HT2A 受體阻斷，誘導(dǎo)GABA 能神經(jīng)元對去甲腎上腺素能神經(jīng)元的抑制功能下降，NE 能活性上調(diào)實(shí)現(xiàn)的[14，27]。NE 對汗腺的刺激可能是抗抑郁藥物促進(jìn)汗出的潛在可能機(jī)制。但需注意的是與NE 再攝取抑制無關(guān)的抗抑郁藥物也可以引起多汗癥。

綜上，目前抗抑郁藥物增加汗出的不良反應(yīng)較常見，但抗抑郁藥物引起多汗的機(jī)制復(fù)雜，而且現(xiàn)有的研究仍有未完全闡明之處。盡管許多研究者提出可以應(yīng)用多種藥物來治療多汗，并取得了一定的效果，但缺乏具體的試驗(yàn)驗(yàn)證和臨床觀測。總之，隨著研究技術(shù)和方法的提高，期望在未來能夠?qū)挂钟羲幬锵嚓P(guān)多汗癥的機(jī)制進(jìn)行深入研究，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者服藥依從性和生活質(zhì)量。