代謝綜合征和心力衰竭關系的研究進展

張雨晨，任安經(jīng)

(1.海軍軍醫(yī)大學學員四大隊10隊，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院實驗教學中心，上海 200433)

心力衰竭是各種心臟病發(fā)展到嚴重階段，心排血量不足而引起的一種臨床綜合征。中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，2019年有文獻報道我國患心血管病人數(shù)為2.9億，其中心力衰竭人數(shù)為450萬[1]。有調(diào)查顯示，2000年中國35～74歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，心力衰竭患病率隨年齡增長而顯著上升[2]。目前慢性心力衰竭在防治上已有一定的指導方案，但對于急性心力衰竭仍僅能通過控制心力衰竭發(fā)生的危險因素來預防其發(fā)生[3]。心力衰竭患者中代謝綜合征的患病率很高[4-5]，代謝綜合征是心力衰竭發(fā)生的獨立危險因素，而代謝綜合征的發(fā)病機制尚不清楚[6]。根據(jù)中華醫(yī)學會糖尿病學分會建議的診斷標準，在超重、高血糖、高血壓、血脂紊亂這4項中占3項及以上者可確診為代謝綜合征[7]。本文綜述了代謝綜合征引起心力衰竭的機制及通過管理代謝綜合征來預防心力衰竭的措施，旨在為治療代謝綜合征合并心力衰竭提供參考。

1 代謝綜合征是心力衰竭發(fā)生的危險因素

Wilson等[8]研究表明代謝綜合征增加了患者罹患心血管疾病和2型糖尿病的風險，代謝綜合征與男性1/3以上心血管事件(包括中風、間歇性跛行和心力衰竭)的發(fā)生有關。一項針對2314例中年男性的研究進一步支持代謝綜合征是心力衰竭的危險因素之一，心力衰竭的危險因素還包括左心室肥厚、高血壓、糖尿病、BMI和吸煙[9]。Liu等[10]證實肥胖(BMI≥30 kg/m2)和代謝綜合征與心力衰竭顯著相關。

2 代謝綜合征引起心力衰竭的機制

2.1 內(nèi)臟脂肪過多 脂肪組織以三酰甘油形式儲存多余能量，并根據(jù)其位置分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪的多少與心力衰竭的發(fā)生率顯著相關[11]。內(nèi)臟脂肪過多被明確認為是代謝綜合征的主要誘因，并被納入了代謝綜合征的診斷標準[11-13]。纖溶酶原激活物抑制因子1(plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1)是已知的包括心肌梗死在內(nèi)的血栓性疾病的高危因素，其在脂肪組織中呈高度表達[12]。心肌梗死是心力衰竭最常見、最重要的病因之一，我國心肌梗死后心力衰竭發(fā)病率高且預后差[14]。除PAI-1外，氨肽酶M1是另一個在脂肪組織高表達的基因，可以編碼脂聯(lián)素[15]。脂聯(lián)素水平與BMI呈負相關，脂聯(lián)素水平與內(nèi)臟脂肪含量的相關性強于皮下脂肪。高血漿脂聯(lián)素濃度與胰島素敏感性相關[12]。在慢性炎癥狀態(tài)下，脂肪組織中的巨噬細胞會釋放促炎細胞因子，從而影響胰島素敏感性，導致胰島素抵抗[16]。胰島素抵抗會引起葡萄糖攝取受損，肝糖原生成受抑制和脂肪分解受損，導致空腹血糖水平升高，而脂肪分解受損導致循環(huán)中的游離脂肪酸增多，最終造成脂聯(lián)素水平的降低[17]。低血漿濃度的脂聯(lián)素通過損害內(nèi)皮依賴性的血管舒張反應引起高血壓[12]。內(nèi)臟脂肪引起高血壓的另一個機制是增加對腎臟的壓迫，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而促進腎臟對鈉的重吸收[18]。

2.2 慢性炎癥 慢性炎癥在代謝綜合征中起著重要作用。Mohammadi等[19]發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者的血清IL-6和TNF-α水平顯著升高。促炎細胞因子水平的升高與心功能惡化有關，在心力衰竭患者中也可以檢測到促炎細胞因子如TNF-α、IL-6等升高[20]。如TNF-α能夠引起心肌肥大，激活中性鞘氨醇髓鞘酶途徑，導致心肌細胞凋亡，并損害心肌收縮功能。由于細胞外基質降解，TNF-α還誘導左心室擴張。TNF-α引起的心臟結構和功能的變化導致了心力衰竭的進展[21]。

2.3 胰島素抵抗 胰島素在細胞內(nèi)主要激活兩條信號通路，分別是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路[22-23]。PI3K/Akt通路激活胰島素受體的配體，使胰島素受體基底-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)磷酸化。磷酸化的IRS-1激活下游激酶，介導了包括葡萄糖轉運蛋白4(recombinant glucose transporter 4，GLUT4)向細胞膜易位在內(nèi)的多種信號傳導。一方面，GLUT 4向細胞膜的易位可誘導心肌和骨骼肌組織攝取葡萄糖[24]。另一方面，涉及酪氨酸磷酸化IRS-1的MAPK通路參與了心肌生長和重構的過程[22]。而內(nèi)臟脂肪改變導致胰島素抵抗，使上述兩條信號通路受阻，引起代謝紊亂、鈣代謝受損、線粒體功能障礙、舒張功能受損、心肌細胞死亡和纖維化，最終導致心力衰竭[22]。

2.4 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活化 交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的慢性活化是代謝綜合征的發(fā)病機制之一[18]，它們的激活主要引起血壓升高和心率加快，心臟會采用代償性收縮來滿足神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活期間細胞所需要的血供。收縮力和心率的增加導致更多的能量需求，而胰島素抵抗使能量代謝紊亂，產(chǎn)生的能量比平常少，過程效率低[24]。因此在代謝綜合征患者中，心臟代償導致心肌細胞肥大，持續(xù)一段時間后心肌會重塑，并進展為心力衰竭。

3 預防代謝綜合征引起心力衰竭的管理

通過優(yōu)化生活方式和藥物治療，可以預防代謝綜合征引起心力衰竭[25]。生活方式的管理包括控制飲食、加強體育活動和調(diào)節(jié)情緒等，長期堅持健康的生活方式是代謝綜合征患者生活方式管理的關鍵，健康的飲食習慣可以改善胰島素抵抗和代謝綜合征[26]，而久坐的生活方式可導致內(nèi)臟肥胖，代謝綜合征患者應加強體力活動。Ostman等[27]研究表明運動可以改善代謝綜合征患者的預后；曲靜等[28]研究也表明4周有氧運動結合飲食控制可降低肥胖青年的心血管疾病風險。此外，有氧運動適度地改善了收縮壓、舒張壓、總膽固醇和三酰甘油水平。神經(jīng)激素的激活是代謝綜合征發(fā)生的機制之一，而情緒變化可影響神經(jīng)激素的分泌，因此成功的情緒調(diào)節(jié)能降低患代謝綜合征的風險[29]。

目前，尚無特定的代謝綜合征管理的共識或指南。代謝綜合征患者的高血糖管理可以遵循美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會于2018年共同發(fā)布的2型糖尿病高血糖管理報告[30]。國際高血壓協(xié)會于2020年發(fā)布了一項從診斷到治療的高血壓管理新指南[31]，該指南為醫(yī)務人員提供了2種管理選擇，即基本治療和最佳治療。在管理血脂異常方面，2019年歐洲心臟病學會和歐洲動脈粥樣硬化學會指南可作為指導，該指南中提供了管理血膽固醇和三酰甘油的策略[32]。監(jiān)測心力衰竭癥狀和體征在管理代謝綜合征患者時也很重要，最簡單的監(jiān)測方式是病史記錄和體檢。外周水腫、運動時呼吸困難或肺部濕啰音是高度提示心力衰竭的體征。心電圖也可用于檢測心臟的解剖異常，如左心室擴張[33]。超聲心動圖是評估心臟的最佳方式，可以檢測心臟的解剖結構和功能，包括左心室射血分數(shù)等[34]。

4 心力衰竭患者中代謝綜合征的藥物治療

心力衰竭患者糖尿病治療首選藥物是二甲雙胍，二甲雙胍用于射血分數(shù)降低型心力衰竭患者也是安全的，使用胰島素可能導致其惡化。Cosmi等[35]評估了胰島素對糖尿病患者射血分數(shù)降低型心力衰竭結局的影響，結果表明與未使用胰島素的患者相比，使用胰島素與射血分數(shù)降低型患者的不良預后有相關性。因此，在給此類患者治療時應權衡使用胰島素的利弊。高血壓治療應首先使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑可作為上述藥物失敗時的替代藥物。β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、肼屈嗪或氨氯地平可用于收縮期心力衰竭，射血分數(shù)降低型心力衰竭患者禁用負性肌力鈣通道阻斷劑[36]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑增加胰島素敏感性，而鈣通道阻斷劑過量會增加胰島素抵抗[37]。因此將降壓藥物個性化并密切監(jiān)測藥物劑量，有助于避免患者因藥物機制而受到低血糖或高血糖的極端影響。在管理血脂異常時，除了已經(jīng)接受他汀類藥物治療冠心病的患者外，不建議心力衰竭患者使用他汀類藥物。n-3多不飽和脂肪酸也對心力衰竭患者有益，因其降低了9%的相對死亡風險。

5 小結與展望

代謝綜合征與心力衰竭的發(fā)生密切相關，其引起心力衰竭的機制可能與內(nèi)臟脂肪過多、慢性炎癥、胰島素抵抗和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活化有關。代謝綜合征會影響心力衰竭的進展，及時治療代謝綜合征可降低患者發(fā)展為心力衰竭的可能性，對心力衰竭患者進行細致的代謝綜合征管理可降低發(fā)病率和死亡率。代謝綜合征和心力衰竭的治療涉及多學科團隊的綜合管理，今后還需進一步開展多中心、大樣本的臨床試驗，積累更多的循證依據(jù)，以確定治療代謝綜合征合并心力衰竭患者的最佳方法。