垂體瘤治療的研究進(jìn)展

葉小健，馮士軍，張春陽，王孟輝，高 巖，張曉璐，王 悅

[內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科/包頭醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科疾病研究所(轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué))/內(nèi)蒙古自治區(qū)骨組織再生與損傷修復(fù)工程技術(shù)中心，內(nèi)蒙古 包頭 014010]

腺垂體、神經(jīng)垂體及胚胎期顱咽管囊殘余鱗狀上皮細(xì)胞為垂體瘤的主要起源，其中以起源于腺垂體的垂體腺瘤最為常見，垂體瘤發(fā)病率高達(dá)16.7%。顱內(nèi)腫瘤中垂體瘤大多數(shù)為良性，約占15%[1]，排在膠質(zhì)瘤和腦膜瘤之后，惡性垂體瘤不及1%。垂體瘤中泌乳素瘤占32%～66%，生長激素瘤占8%～16%，促腎上腺皮質(zhì)激瘤占2%～6%，促甲狀腺激素瘤占1%，無功能瘤占15%～54%[2]。垂體瘤大小個(gè)體差異很大，小的體積肉眼不能分辨，大的直徑可達(dá)5 cm以上。其常見的臨床癥狀包括激素增強(qiáng)和減退的表現(xiàn)、占位效應(yīng)、垂體瘤卒中。垂體瘤一般生長較為緩慢，若長期不予干預(yù)，可出現(xiàn)頭痛、失明、心力衰竭等癥狀，且易并發(fā)腦血管意外、糖尿病、感染，嚴(yán)重者還會(huì)喪失勞動(dòng)力，甚至死亡。本文就治療垂體瘤的3種方法(手術(shù)治療、藥物治療、放射治療)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為該病的臨床治療提供參考。

1 垂體瘤的手術(shù)治療

1.1 垂體瘤手術(shù)治療發(fā)展史 垂體瘤患者的首選初始治療方法為手術(shù)治療[3]，1889年成功實(shí)施世界上第1例經(jīng)額入路垂體瘤切除手術(shù)；1907年創(chuàng)立經(jīng)蝶入路；1912年改良并創(chuàng)造出經(jīng)唇下、鼻中隔、蝶竇切除垂體瘤等全新的手術(shù)方式；1960年出現(xiàn)Hopkins柱狀內(nèi)鏡及器械系統(tǒng)，神經(jīng)內(nèi)鏡硬件技術(shù)得以飛躍；1967年在Hardy顯微鏡、X光的輔助下，經(jīng)蝶入路得以重獲新生，此后開顱手術(shù)逐漸減少；1992年完成首例內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路切除垂體腺瘤手術(shù)。隨著影像學(xué)和醫(yī)療器械的發(fā)展，垂體瘤手術(shù)策略也一直在改變[4]?，F(xiàn)代手術(shù)顯微鏡的發(fā)展使得通過鼻腔隧道的深層結(jié)構(gòu)具有更好的照明和分辨率[5]。同時(shí)內(nèi)窺鏡的引入打開了新的維度，外科醫(yī)生的眼睛可以觀察到蝶竇和腫瘤腔內(nèi)，因此可以提供更近的視野、更好的照明，從而對(duì)顱底環(huán)境的了解更全面。內(nèi)窺鏡不僅可以用于單純的術(shù)中觀察，也可作為鏡下經(jīng)蝶手術(shù)的輔助工具[6]，大量數(shù)據(jù)表明內(nèi)鏡可以提高腫瘤的切除率且并發(fā)癥更少[7]。單鼻孔通過神經(jīng)內(nèi)窺鏡或者顯微鏡輔助下蝶竇入路切除腫瘤是目前全世界臨床公認(rèn)的經(jīng)典手術(shù)方式；擴(kuò)展的經(jīng)蝶入路可以設(shè)計(jì)為顱底的廣泛開口，所以內(nèi)窺鏡幾乎可以不受限制地觀察顱內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)[8]。但是一些技術(shù)問題仍然限制了這些入路的廣泛應(yīng)用，如顱底重建困難、腦脊液漏發(fā)生率較高、內(nèi)鏡操作技巧不熟練等。

1.2 垂體瘤手術(shù)的輔助技術(shù) 垂體瘤手術(shù)的輔助技術(shù)主要包括神經(jīng)導(dǎo)航、熒光學(xué)成像、術(shù)中激素測定、術(shù)中組織學(xué)評(píng)估、術(shù)中影像(超聲、CT、MRI)等。隨著這些技術(shù)的發(fā)展，一些復(fù)雜的垂體瘤手術(shù)變得簡單，特別是解剖變異，如氣化不良或發(fā)育不良的蝶竇、血管異常及垂體瘤復(fù)發(fā)手術(shù)。神經(jīng)導(dǎo)航利用術(shù)前MRI或CT在三維解剖上指導(dǎo)手術(shù)。熒光學(xué)成像使用造影劑及特殊的濾光鏡使不同的組織呈現(xiàn)不同的顏色。在術(shù)中注射吲哚菁綠，可以通過強(qiáng)信號(hào)識(shí)別頸動(dòng)脈，且隨著時(shí)間的變化，不同的組織熒光強(qiáng)度不同[9]。在另一項(xiàng)研究中，熒光色素鈉與黃色560過濾器一起使用，可以區(qū)分垂體腺瘤、正常垂體、瘢痕組織[10]。激素分泌性垂體腺瘤患者接受手術(shù)后，激素參數(shù)決定手術(shù)是否成功，可通過評(píng)估手術(shù)期間切除組織中的激素濃度來評(píng)估手術(shù)的效果。Erfe等[11]通過評(píng)估庫欣綜合征患者手術(shù)期間切除組織中的實(shí)時(shí)促腎上腺皮質(zhì)激素濃度，結(jié)果顯示其效果比術(shù)前MRI評(píng)估更準(zhǔn)確，但該方法顯著延長了手術(shù)時(shí)間，且因?yàn)檫B續(xù)的組織取樣可能會(huì)犧牲垂體功能，臨床較少使用。

2 垂體瘤的放射治療

2.1 垂體內(nèi)外照射 內(nèi)照射：把核素90釔、198金、51鉻等通過經(jīng)蝶手術(shù)或經(jīng)額手術(shù)植入體內(nèi)。外照射：60鈷為垂體外照射的主要放射源，對(duì)腫瘤行多野照射(50 Gy/5～6周)，療效為60%～80%。

2.2 放射治療技術(shù) 垂體內(nèi)外照射由于副作用較多，現(xiàn)已少用。放射治療在垂體瘤治療中為一種二線治療方案，主要適用于術(shù)后腫瘤殘留、腫瘤復(fù)發(fā)且無手術(shù)適應(yīng)證、不耐受手術(shù)治療或拒絕進(jìn)行手術(shù)治療的腫瘤患者。傳統(tǒng)的二維放射治療并發(fā)癥發(fā)生率高，且需要相當(dāng)長的時(shí)間才能有效地控制異常的激素水平。因此，近年來常規(guī)放射治療逐漸被立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy，SRT)/立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)替代[12]。SRS以放射源、立體定位框架、準(zhǔn)直儀為基礎(chǔ)，在CT、MRI、血管造影等影像輔助下，將高能放射線聚焦于某一局限性的病變靶組織進(jìn)行照射，從而達(dá)到外科手術(shù)切除或損毀病變的目的。SRS與開顱手術(shù)一樣有效，但沒有開顱手術(shù)相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，其創(chuàng)傷較小、不流血、無感染，對(duì)病變靶區(qū)周圍重要組織結(jié)構(gòu)無損傷。Pashtan等[13]報(bào)道了159例采用SRS技術(shù)治療的垂體腫瘤病例，概述了SRS在各種患者群體中的治療原則，并為SRS治療奠定了框架。傳統(tǒng)放射治療主要用于術(shù)后腫瘤難以實(shí)現(xiàn)體積縮小及激素水平不達(dá)標(biāo)的情況[14]，但放射治療可能導(dǎo)致的垂體功能缺陷和神經(jīng)系統(tǒng)損傷極大地限制了它的使用[15]。CT和MRI的發(fā)展，以及與伽瑪?shù)斗派淦脚_(tái)的整合，對(duì)垂體腫瘤放射治療的進(jìn)步至關(guān)重要。同樣，SRS計(jì)算機(jī)化計(jì)劃的進(jìn)步使得單位時(shí)間內(nèi)的放射劑量更加安全、精準(zhǔn)。對(duì)于殘留、復(fù)發(fā)頑固性垂體瘤的患者，既往通常采用內(nèi)分泌或手術(shù)減壓治療，然而近10多年的臨床數(shù)據(jù)支持采用SRT，因其具有良好的局部腫瘤控制、內(nèi)分泌緩解效果和較低的毒性。所有垂體瘤放射治療的基本原則是在為腫瘤組織提供高劑量放射的同時(shí)，將關(guān)鍵結(jié)構(gòu)(如視結(jié)構(gòu)、下丘腦、內(nèi)測顳葉和腦干)的劑量降到最低?；谫が?shù)兜牧Ⅲw定向放射平臺(tái)，可以滿足這些要求，目前在全球被廣泛使用；現(xiàn)有垂體瘤放射研究也大多是基于伽瑪?shù)兜腟RS。SRT是在SRS的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。SRT大多數(shù)應(yīng)用非創(chuàng)傷性頭架、面膜或體部固定裝置，通過直線加速器或γ射線治療系統(tǒng)，實(shí)施非共面旋轉(zhuǎn)照射或多個(gè)小野固定照射。SRS引入了外科手術(shù)概念，單次照射；SRT則是多次小劑量照射，具有損傷小且促進(jìn)腫瘤乏氧細(xì)胞再優(yōu)化的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于惡性腫瘤及較大的病變，必須選擇SRT而非SRS。

SRT的最常見并發(fā)癥是垂體功能低下和下丘腦功能障礙，一些基于SRS的研究表明其發(fā)生率為25%～50%[16-17]。顱神經(jīng)病變也是垂體瘤放射治療的常見并發(fā)癥，顱神經(jīng)Ⅱ～Ⅳ位于鞍旁和鞍上區(qū)域，由于靠近垂體瘤，具有較高的輻射損傷風(fēng)險(xiǎn)。Sheehan等[18]報(bào)道顱神經(jīng)Ⅲ～Ⅵ功能障礙發(fā)生率為0.01%，視力或視野缺損發(fā)生率為0.02%。臨床上輻射誘發(fā)二次腫瘤較為少見，主要有腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤等。由于SRS具有高度的適形性，限制了正常組織的放射劑量。在一項(xiàng)前瞻性研究中，188例垂體瘤患者采用SRS治療，中位隨訪8.5(5.0～22.3)年，沒有患者發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[19]。此外，射線對(duì)海綿竇內(nèi)頸動(dòng)脈的損傷造成遲發(fā)性腦血管意外則更為罕見[20]。

3 垂體瘤的藥物治療

除了泌乳素瘤患者，手術(shù)仍然是垂體瘤首選治療方法。然而由于各種原因?qū)е履[瘤無法切除(心肺功能差不能耐受，凝血機(jī)制差，鼻腔及蝶竇感染)、激素不可控、腫瘤殘留或復(fù)發(fā)時(shí)，仍然主要考慮藥物治療。垂體瘤治療藥物主要分兩種：第1種直接作用于腫瘤細(xì)胞，抑制增殖和激素分泌，這是最理想的治療方法；研究表明垂體瘤中特異表達(dá)的基因或蛋白為其提供了良好的診治靶點(diǎn)，此類藥中應(yīng)用最為廣泛的有溴隱亭和卡麥角林。此外，正在研究的潛在靶點(diǎn)還有雌激素受體、維甲酸受體和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ、葉酸受體α。第2種是間接控制激素過多導(dǎo)致的癥狀及并發(fā)癥，在肢端肥大及庫欣病中應(yīng)用較多，多為激素釋放抑制劑及激素受體拮抗劑。

3.1 溴隱亭 溴隱亭是一種麥角林衍生物，能結(jié)合D1和D2多巴胺受體。大多數(shù)泌乳素瘤在服用溴隱亭第6周內(nèi)萎縮[21]。消化不良、惡心嘔吐、頭暈頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、低血壓、暈厥等副作用會(huì)限制患者的耐受性。然而對(duì)于能夠耐受者，它仍然是一種有效的藥物。80%～90%的微泌乳素瘤和70%的大泌乳素瘤經(jīng)治療后泌乳素恢復(fù)正常，腫瘤消退，性腺功能恢復(fù)[22]。服用溴隱亭與手術(shù)干預(yù)的結(jié)果相似，薈萃分析表明，74%的微腺瘤和32%的大腺瘤在術(shù)后12周內(nèi)泌乳素恢復(fù)正常[23]。

3.2 卡麥角林 卡麥角林是一種靶向D2受體激動(dòng)劑，與溴隱亭相比，其具有較好的耐受性及更小的副作用，可使催乳素水平恢復(fù)正常，是目前泌乳素瘤的首選初始治療方法[24-25]。Webster等[26]研究結(jié)果顯示，服用卡麥角林的患者中7%月經(jīng)不正常，而服用溴隱亭患者中有16%月經(jīng)不正常；僅3%的患者因副作用而停用卡麥角林，而服用溴隱亭患者中有12%因副作用停藥。另一項(xiàng)針對(duì)120例泌乳素瘤女性患者的多中心隨機(jī)研究顯示，服用卡麥角林的患者中有93%泌乳素恢復(fù)正常，而服用溴隱亭患者中只有48%泌乳素恢復(fù)正常，進(jìn)一步證實(shí)了卡麥角林單藥治療泌乳素瘤的優(yōu)越性[27]。

3.3 其他藥物 奧曲肽對(duì)生長素腺瘤的肢端肥大具有較好的療效，但對(duì)腫瘤本身的治療效果則較差。米非司酮具有較長的半衰期，并表現(xiàn)出劑量依賴性的抗糖皮質(zhì)激素作用，是目前唯一可用于臨床的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，它能拮抗皮質(zhì)醇和黃體酮的作用[28]。與所有受體拮抗劑藥物一樣，治療中的一個(gè)主要問題是通常的生化參數(shù)(皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素)不能用于評(píng)估患者反應(yīng)，必須密切監(jiān)測輔助生化參數(shù)。賽庚啶類藥物對(duì)皮質(zhì)醇增多患者雖有一定療效，但療效不太滿意，只能作為短期輔助治療。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布的難治性垂體腺瘤和垂體癌臨床指南中將替莫唑胺作為難治性垂體腺瘤和垂體癌的一線化療藥物[29]。國外一項(xiàng)臨床研究顯示，超過半數(shù)的侵襲性垂體瘤患者接受替莫唑胺治療能長期達(dá)到部分緩解[30]，在我國垂體瘤治療指南中該藥尚未收錄。對(duì)于垂體功能低下的患者，根據(jù)缺什么補(bǔ)什么的原則，予以適當(dāng)激素補(bǔ)充治療，常用的藥物有糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、雄性激素和雌性激素。甲狀腺功能和腎上腺功能均低下的患者，應(yīng)優(yōu)先補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，避免誘發(fā)垂體危象。同時(shí)存在腎上腺皮質(zhì)功能低下和尿崩癥的患者，補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素會(huì)增加水的清除作用，導(dǎo)致尿崩癥加重，此時(shí)抗利尿藥物的量應(yīng)相應(yīng)增加。

4 小結(jié)與展望

垂體瘤作為一種復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，它的治療需要各個(gè)學(xué)科之間的緊密協(xié)作及相互配合，如神經(jīng)外科、放射科、內(nèi)分泌科。然而隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其治療理念及方式也不斷更新，各個(gè)科室對(duì)垂體瘤治療的邊界逐漸擴(kuò)展，甚至相互重合。泌乳素瘤的內(nèi)鏡治療會(huì)給患者帶來一定的創(chuàng)傷及手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，而藥物治療應(yīng)考慮長期用藥的花費(fèi)及副作用，需權(quán)衡二者的治療獲益孰高孰低。此外，垂體放射的精確劑量及多巴胺類藥物治療的服藥時(shí)長，仍然需要更多的大規(guī)模臨床研究來確定。目前國內(nèi)外的前沿研究都試圖從基因、蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等微觀方面弄清垂體瘤的發(fā)病機(jī)理，隨著研究的深入，將會(huì)給垂體瘤患者帶來更多的福音。