前列腺癌包膜外侵犯對根治性前列腺切除術中性神經(jīng)保留決策的影響

程勇兵， 邱雪峰， 李笑弓， 郭宏騫

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，新增發(fā)病數(shù)居男性惡性腫瘤第一位[1]。我國前列腺癌發(fā)病人群逐漸年輕化，且局限性前列腺癌的比例越來越高[2]，其術后5年生存率可達90%以上[3]。根治性前列腺切除術(radical prostatectomy，RP)是治療局限性前列腺癌的最主要手段[4]。而性功能障礙是RP的常見并發(fā)癥之一[5]。既往有研究表明RP術后性功能障礙的發(fā)生比例較高，為40.8%～64%[6-7]。Walsh等[8]在1983年首次提出的解剖性RP的理念，認為血管神經(jīng)束(neurovascular bundle，NVB)中的性神經(jīng)損傷是導致術后勃起功能障礙的重要原因。因此，保留性神經(jīng)(nerve-sparing，NS)成為促進術后性功能恢復的關鍵。但不斷有研究表明，NS技術可能會增加術后切緣陽性和生化復發(fā)的風險，尤其是那些存在前列腺癌包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)的患者，給腫瘤控制帶來隱患[5，9]。因此，NS-RP的適應證一直是前列腺癌外科的熱點話題。

目前，國內外指南均認為局限性前列腺癌是NS-RP的適應征，EPE患者被認為是高風險人群，不推薦行NS術。術前預測EPE是手術決策的關鍵，文章就術前EPE的預測手段做一綜述。

1 前列腺穿刺活檢病理在預測前列腺癌EPE的應用

前列腺穿刺活檢病理是診斷前列腺癌的金標準，也是最早被用來預測EPE的手段。2000年，一項發(fā)表在European Urology上的研究對143例cT1～T2分期行RP患者的臨床與病理資料進行了回顧性分析。單因素分析提示穿刺病理中腫瘤組織浸潤長度、活檢陽性針數(shù)、PSA、Gleason評分是前列腺癌EPE的風險因素。多元Logistic回歸分析則提示穿刺病理中腫瘤組織浸潤長度是前列腺癌EPE的預測指標[10]。有學者進一步研究表明，術前排除穿刺病理中最大腫瘤長度>7 mm 且底部穿刺陽性患者，可以降低10%NVB處的EPE風險[11]。該預測指標后續(xù)得到了前瞻性驗證[12]。同時，大樣本量研究也開始出現(xiàn)。Tsuzuki等[13]收集了來自于約翰霍普金斯醫(yī)院的2 660例局限性前列腺癌患者，分析后發(fā)現(xiàn)，PSA≥10 μg/L，穿刺活檢病理Gleason評分≥7，直腸指診陽性，單側穿刺陽性針數(shù)比例>33%，陽性穿刺腫瘤組織平均浸潤程度>20%是NVB處EPE的獨立預測因素，具有1個以上上述因素的前列腺癌患者EPE風險增加10%。Sayyid等[14]以臨床參數(shù)和病理參數(shù)構建了針對同側EPE的臨床預測模型，并做了外部驗證，多因素回歸分析后方程中的變量包括：年齡、PSA、同側Gleason評分、陽性病理針數(shù)比例、最高腫瘤浸潤程度，該模型在訓練集和驗證集的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.88(95%CI：0.85～0.90)、0.74(95%CI：0.69～0.79)。Patel等[15]對6 360例行機器人輔助RP的患者的臨床病理參數(shù)進行了研究，以EPE的有無和深度(>1 mm、>2 mm、>3 mm、>4 mm)構建了回歸模型，根據(jù)回歸模型設計了臨床決策方案，并將其結果可視化在專業(yè)網(wǎng)站www.prece.it上。另外，有研究提示穿刺病理中腫瘤組織與前列腺包膜的距離可能對預測前列腺癌EPE有所幫助[16]。

2 多參數(shù)磁共振在預測前列腺癌EPE的應用

磁共振尤其是多參數(shù)磁共振在前列腺癌的診斷、分期中的作用越來越受到重視。關于使用磁共振術前預測前列腺癌EPE的研究也不斷涌現(xiàn)。2013年，Roethke等[18]探討了直腸內磁共振在預測前列腺癌EPE的準確性，但結果提示對高風險(D’Amico風險分層[17])前列腺癌患者效率更高。有學者在多參數(shù)磁共振也獲得了類似的結果[19]。

多參數(shù)磁共振由于其具有多種序列，在前列腺癌成像方面具有獨到的優(yōu)勢。有學者提出，中位、十分位、四分位數(shù)的表面彌散系數(shù) (apparent diffusion coefficient，ADC)值在有無EPE的腫瘤中的差異具有統(tǒng)計學意義[20]。進一步研究顯示，ADC的閾值可設為8.4×10-4mm2/s。此閾值下，對前列腺癌EPE診斷的AUC為0.73[21]。T2序列上的腫瘤與包膜接觸長度(tumor-capsular contact length，TCL)可以作為預測前列腺癌EPE的指標[22]。Rud等[23]也提出了腫瘤體積、ADC、TCL在預測前列腺癌EPE中的閾值。腫瘤體積≥0.9 ml、ADC≤8.9×10-4mm2/s、TCL≥14 mm在評估外周帶腫瘤EPE風險中具有統(tǒng)計學意義，其比值比分別為5.5(95%CI：2.6～11.4)、9.1(95%CI：4.2～19.6)、4.9(95%CI：2.3～10.2)。而一項Meta分析表明這些定量指標的截斷值在不同的文獻中并不一致[24]，這需要更進一步研究。

3 臨床、影像、病理的混合預測模型在預測前列腺癌EPE的應用

近幾年來，許多學者開始綜合運用臨床、影像、病理參數(shù)建立EPE預測模型。2018年，Martini等[25]收集了561例患者的臨床、影像、病理資料，構建了同側前列腺癌EPE預測模型，預測因子包括：PSA、Gleason評分、最高Gleason評分針數(shù)百分比、磁共振參數(shù)，該預測模型的AUC值為0.82，同時，繪制了校準曲線和決策曲線展示了該模型良好的準確性和臨床獲益。但是，當對該模型進行外部驗證時，AUC值僅為0.68，并且校準曲線出現(xiàn)較大偏離[26]。同年，Martini等[27]在同數(shù)據(jù)的基礎上，采用新的分類樹算法，將患者按照前列腺癌EPE風險概率分為4個風險等級:低(P≤10%)、中(10%73%)，每個等級的實際EPE占比分別為3.3%，16%，61.6%及90%，且為了便于臨床使用，每個等級都匹配了相應筋膜技術的手術方式。Soeterik等[28]采用更大的樣本，總樣本為1 870例，包括887例的訓練集和例數(shù)分別為513、470的兩個驗證集，對這個問題進行了研究，PSA、基于直腸指診的臨床分期、磁共振參數(shù)、國際泌尿病理協(xié)會(international society of urological pathology，ISUP)分級、陽性針數(shù)比例被納入最終的四個回歸模型，4個模型在訓練集的AUC值范圍為0.80～0.82，在兩個驗證集的AUC值范圍分別為0.80～0.83、0.77～0.78。4個模型的校準曲線均表現(xiàn)出了良好的準確性。該研究結果后續(xù)得到了較好的外部驗證[29]。后續(xù)又有多項類似報道出現(xiàn)[30-32]。

具有前列腺癌高危因素是NS-RP的禁忌證。有學者提出單側高危因素患者是否能在對側行NS[33]。該研究中單側高危患者定義為：磁共振上表現(xiàn)出單側EPE或精囊侵犯或穿刺病理單側病灶ISUP分級4～5分或PSA≥20 μg/L。采用一種遞歸機器學習分類算法(CHAID)基于磁共振上精囊侵犯、磁共振上腫瘤最大徑、穿刺病理ISUP分級可以將患者分為低、中、高3個風險等級，各等級EPE實際占比為：4.8%，14%，26%。通過決策曲線分析，該模型表現(xiàn)出了較Martin-2018和Soeterik-2020更好的臨床凈獲益。

4 其他技術在前列腺癌EPE預測中的應用

具有可變的翻轉角3D快速自旋回波磁共振成像具有更好的空間分辨率，會更好地描述腫瘤組織與前列腺包膜交界[34]。Caglic等[35]對比分析了3D T2 磁共振圖像與 2D T2 磁共振圖像，結果表明，3D T2 磁共振在TCL方面能夠增加對EPE的敏感性，但是總體的敏感性和準確性的差別并沒有統(tǒng)計學意義。

Hou等[36]和Cuocolo等[37]采用人工智能分析局限性前列腺癌患者的磁共振圖像。前者采用ResNeXt network算法，收集了849例患者圖像作為訓練集，150例和103例患者圖像為內部和外部驗證集，AUC值分別為0.86、0.81、0.73。后者采用支持向量機算法，共收集了193例患者，分為1個訓練集和2個外部驗證集，AUC值分別為0.83、0.79、0.74。Ma等[38]和Bai等[39]運用影像組學技術預測前列腺癌患者EPE。前者收集了119例患者的磁共振圖像資料，運用LASSO回歸算法，對提取的影像特征進行篩選構建模型，最終模型總體的AUC值為0.91(0.85～0.95)，驗證集AUC值為0.82(0.73～0.89)。而后者對癌周組織的圖像進行分析，相較與癌組織影像特征，有癌周組織影像特征構成的模型具有更高的效能，但這一結果在外部驗證時并不具有統(tǒng)計學意義。Fasulo等[40]使用高分辨率超聲預測前列腺癌患者EPE，單獨使用高分辨率超聲參數(shù)模型的AUC值為0.80，而使用臨床參數(shù)模型的AUC值為0.82，而結合二者的模型的AUC值為0.88。

5 總結與展望

NS-RP需要平衡好腫瘤控制及性功能保留。術前準確預測EPE的存在與否能夠為性神經(jīng)保留決策提供很好的依據(jù)，進而降低因性神經(jīng)保留而導致的術后切緣陽性和生化復發(fā)的發(fā)生。從病理到影像，從單一手段到多種手段綜合運用，從簡單的邏輯回歸算法到影像組學和人工智能算法，對EPE的預測在近20年，尤其是近5年，取得了長足的發(fā)展。各項研究正從細化患者的分類和提升技術方法等多種維度提高研究的真實性與普適性，這些都為后續(xù)指南的制定提供了有力的證據(jù)。同時，我們也要認識到保留性神經(jīng)決策的研究僅是提高術后性功能的一方面，還可以結合手術技巧、術中腫瘤標記技術等手段來為實現(xiàn)患者最大的獲益。