巨大闊韌帶平滑肌肉瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉秀，陳歡，殷華立，葛紅山*

作者單位：1.116044 遼寧 大連，大連醫(yī)科大學(xué)研究生院；2.225300 江蘇 泰州，江蘇省泰州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

平滑肌肉瘤(leiomyosarcomas，LMS)是軟組織肉瘤的一種亞型，年發(fā)病率小于十萬分之一，起源于闊韌帶的平滑肌肉瘤非常罕見，主要發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，具有轉(zhuǎn)移早、復(fù)發(fā)率高的特點，其治療效果有限，特別是當(dāng)腫瘤>5 cm大多預(yù)后較差[1]。本文報告1例闊韌帶平滑肌肉瘤，并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，旨為臨床工作提供參考。

1 病例資料

患者，女，49歲，因發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌瘤明顯增大2月于2021年12月17日入住泰州市人民醫(yī)院?；颊咭呀^經(jīng)2年，10余年前檢查發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌瘤，大小約2 cm，未特殊處理，后定期復(fù)查漸增大。2021年10月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查B超示：子宮肌瘤直徑大小約6 cm，2021年12月因自覺尿頻至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院再次行B超檢查示：子宮內(nèi)可見一低回聲，大小約9 cm×7 cm，考慮子宮肌瘤。后就診于我院婦科門診，收治入院。病程中，患者感尿頻、伴有下腹脹、無尿痛、無明顯下腹痛?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)律，經(jīng)期4～5 d，周期28～30 d，量中等，47歲絕經(jīng)，G4P1?；颊咂剿厣眢w健康，無疾病史、手術(shù)史。入院查體：宮體增大如孕3+月大小，宮體偏右側(cè)可觸及直徑約10 cm包塊，質(zhì)地中，無壓痛。輔助檢查：生化、心電圖、胸部CT、AFP、CEA、CA125等腫瘤標(biāo)記物無異常，我院婦科B超示：子宮宮體大?。?1.9 cm×11.0 cm×10.7 cm，子宮后壁偏右側(cè)見10.7 cm×8.4 cm×8.7 cm等回聲，內(nèi)見5.0 cm×1.5 cm×4.1 cm不規(guī)則液性暗區(qū)，提示子宮肌瘤伴液化可能(見圖1，彩插2)。于2021年12月20日行腹腔鏡下全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，術(shù)中腹腔鏡下探視盆腔見：子宮增大如孕4+月大小，右側(cè)闊韌帶內(nèi)見15.0 cm×10.0 cm×10.0 cm大小肌瘤，質(zhì)地軟，表面有大血管附著，頂端至髂血管分叉處，下端至盆底，腫瘤固定，與子宮及卵巢無明顯粘連。與患者家屬溝通后改行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)。術(shù)中完整切除肌瘤,病理示：梭形細(xì)胞瘤，傾向于平滑肌肉瘤。術(shù)后完整標(biāo)本病理示：1.子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜呈增生期改變，宮頸黏膜慢性炎；雙側(cè)附件呈退行性改變(全子宮+雙附件切除標(biāo)本)。2.梭形細(xì)胞瘤，結(jié)合免疫組化，考慮為中-高度惡性平滑肌肉瘤(闊韌帶肌瘤)(見圖2，彩插2)。免疫組化：(C)：S-100(-)，caldesmon(-)，SMA(-)，Desmin(+)，CKpan(-)，EMA(-)，Vimentin(+)，MyoD1(-)，Myogenin(-)，CDK4(-)，MDM2(-)，CD68(-)，CD163(-)，P53(+++)，Ki-67(約20%+)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)可，予以出院休養(yǎng)，擇日入院繼續(xù)補(bǔ)充治療。

2 討論

2.1 闊韌帶平滑肌肉瘤的流行病學(xué)

肉瘤是一種罕見的異質(zhì)性惡性腫瘤，起源于間質(zhì)，是由胚胎間充質(zhì)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后發(fā)育而成。組織學(xué)上子宮肉瘤可分為3類，包括子宮平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma,uLMS)、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤及子宮腺肉瘤[2]。平滑肌肉瘤以平滑肌分化為特征，可起源于身體的任何部位，包括腹膜后、任何有靜脈結(jié)構(gòu)的部位和子宮。Gardner GH等[3]在1957年提出關(guān)于闊韌帶腫瘤的定義，即生長在闊韌帶上，并且與子宮和卵巢完全不相連的腫瘤。由于闊韌帶平滑肌肉瘤病例報道較少，其診斷、分期及治療等與uLMS相似[4]。LMS的侵襲力極強(qiáng)，復(fù)發(fā)率為50%～70%，最常見的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)部位為肺，也有轉(zhuǎn)移至胃、胰腺、甚至大腿部位的臨床病例[5-6]。

2.2 闊韌帶平滑肌肉瘤的臨床表現(xiàn)和診斷

uLMS多見于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期婦女，如子宮肌瘤迅速增大(3～6個月增大1倍)應(yīng)高度懷疑子宮平滑肌肉瘤，其臨床表現(xiàn)一般為異常子宮出血、下腹痛及盆腔包塊。此外，迅速增長的腫瘤可壓迫膀胱或直腸，造成尿頻或便秘。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，208例uLMS患者中出現(xiàn)多種癥狀，其中56%的患者出現(xiàn)異常陰道出血(117/208)、54%的患者可觸及盆腔腫塊(112/208)和22%的患者出現(xiàn)盆腔疼痛(46/208)[7，16]。由于uLMS腫瘤突變負(fù)荷小于癌[8]，缺乏臨床特異表現(xiàn)及敏感的腫瘤標(biāo)志物，所以容易誤診。本例患者入院時僅有腹脹、尿頻尿急，無明顯下腹痛及陰道出血癥狀，腫瘤標(biāo)志物均正常，所以忽視了存在平滑肌肉瘤的可能。這也對術(shù)前診斷uLMS造成一定難度，診斷uLMS通常是在術(shù)中或術(shù)后，術(shù)后病理是診斷uLMS的金標(biāo)準(zhǔn)，uLMS病理特征表現(xiàn)為平滑肌分化的細(xì)胞呈多形性、核異型性明顯，有絲分裂象常大于15個/10個高倍鏡視野(HPF)[9]。國外一項研究表明，通過高通量測序可以識別出平滑肌瘤與平滑肌肉瘤之間具有差異性的新基因和途徑，為其鑒別診斷提供新見解[10]。其中LMS的Hedgehog (HH)通路的調(diào)控異常，SMO和GLI在LMS細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)可以促進(jìn)其增殖、侵襲、遷移[11]。

2.3 闊韌帶平滑肌肉瘤的影像學(xué)表現(xiàn)

關(guān)于uLMS的影像特點，由于其質(zhì)地比正常子宮肌瘤疏松，漩渦狀或條索狀結(jié)構(gòu)消失，并且血運豐富，大多伴出血壞死，所以腫瘤內(nèi)部可能會出現(xiàn)不規(guī)則小液性暗區(qū)[12]。本例患者B超示：瘤體內(nèi)見5.0 cm×1.5 cm×4.1 cm不規(guī)則液性暗區(qū)，當(dāng)時考慮為子宮肌瘤液化可能，主要是由于uLMS發(fā)病率低，同時缺乏對平滑肌肉瘤超聲特點的匯總分析。所以遇到LMS時，對其回聲特點、內(nèi)部血流血管阻力指數(shù)(RI)仔細(xì)分析是提高uLMS診斷率的重要手段[13]。陰道彩色多普勒測定uLMS，其收縮期峰值及RI低于良性肌瘤，以RI≤0.4作為標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測uLMS，其敏感性為90.90%、特異性為99.82%[14]。超聲診斷困難時可以進(jìn)一步行MRI檢查，平滑肌肉瘤在T2WI和DWI上均表現(xiàn)為高信號強(qiáng)度，平滑肌肉瘤的平均表觀彌散系數(shù)顯著低于良性平滑肌瘤[15]，主要是由于惡性組織的細(xì)胞密度增加導(dǎo)致水分子運動受限所致，這有助于鑒別uLMS與良性平滑肌瘤，但仍需更多臨床數(shù)據(jù)支持。

2.4 闊韌帶平滑肌肉瘤的治療

uLMS首先應(yīng)手術(shù)治療，子宮切除術(shù)是早期的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，是否行雙附件切除應(yīng)結(jié)合患者年齡確定[16]。2022 NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南建議uLMS患者術(shù)后標(biāo)本應(yīng)行ER/PR檢測，ER/PR陽性者應(yīng)切除附件，并補(bǔ)充抗雌激素治療，首選芳香化酶抑制劑[17]。對于淋巴結(jié)的清掃存在爭議，uLMS轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的情況很少見(6.6%～9.1%)，通常在子宮外轉(zhuǎn)移。但要注意的是，切除過程中要盡可能保持平滑肌肉瘤的完整性，避免使用子宮肌瘤粉碎器，從而降低腹腔種植播散的可能[18]。一項研究顯示，接受手術(shù)治療患者的中位生存期為26.5個月，而未接受手術(shù)治療患者的中位生存期為8.9個月，具有明顯差異[19]。然而，臨床上發(fā)現(xiàn)平滑肌肉瘤大多為晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，所以早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，能為手術(shù)治療爭取時間。對于不可切除、晚期或復(fù)發(fā)的病例，化療是重要治療方法，但是約40%的uLMS具有高度侵襲性，并對化療放療具有耐藥性[20]?；煼桨甘走x多柔比星單藥化療，也可選擇聯(lián)合化療，4個療程的吉西他濱+多西他賽對于uLMS的治療同樣具有明顯效果[16]。此外，由于表柔比星聯(lián)合替莫唑胺(EPI-TMZ)對心臟和血液的毒性低于多柔比星，是治療晚期LMS的一種有效可耐受的方法[21]。納米粒白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期軟組織肉瘤也是一種很有前景的治療方案，但仍需要進(jìn)一步的臨床研究[22]。

2.5 闊韌帶平滑肌肉瘤的預(yù)后

uLMS死亡率高，5年生存率不足50%，評估預(yù)后具有重要作用。一項薈萃分析顯示抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)缺失與uLMS患者總生存期縮短顯著相關(guān)，死亡風(fēng)險增加3.7倍[23]，Bcl-2的缺失代表腫瘤更具有侵襲性。D'Angelo E等[24]對84例uLMS的組織切片進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，平滑肌肉瘤直徑≥10 cm的有絲分裂指數(shù)較高(≥ 20 MF/10 HPF)，同時Ki67陽性、Bcl-2陰性患者預(yù)后較差，5年生存率為40%。此外uLMS中的催乳素受體(PRLR)和生長激素釋放激素受體(GHRHR)均為中-高程度表達(dá)，其中PRLR的中度或高度表達(dá)可作為uLMS患者復(fù)發(fā)和死亡率增加的相關(guān)預(yù)后標(biāo)志物[25]。所以，PRLR和GHRHR的檢測可用來判斷預(yù)后，PRLR和GHRHR拮抗劑對于治療uLMS可能是一種新思路。

綜上，uLMS缺乏特異性腫瘤標(biāo)志物，容易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，因此對于子宮平滑肌瘤迅速增大的圍絕經(jīng)期女性來說，早期發(fā)現(xiàn)和治療對于改善預(yù)后尤其重要。由于其預(yù)后極差，手術(shù)后均應(yīng)輔助治療。但是，對于晚期或轉(zhuǎn)移性LMS患者缺乏有效的化療方案，預(yù)后仍然很差，使得uLMS患者的治療具有挑戰(zhàn)性。目前特異性分子靶向和免疫治療成為個體化治療熱點，具有廣闊的治療前景。