大劑量來氟米特治療狼瘡腎炎安全性觀察

王麗萍，王春燕，王曉元，張 娟，張 燕，曾小峰，喬小民

0 引言

狼瘡腎炎(Lupus nephrtis,LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)最常見的并發(fā)癥,LN導(dǎo)致的腎衰竭仍是SLE患者最常見的死亡原因之一。隨著糖皮質(zhì)激素和細胞毒類藥物的使用，LN患者的生存率得到了顯著的改善；然而，治療相關(guān)性毒性仍是一個主要的問題，在患者對常用的藥物如環(huán)磷酰胺(CTX)、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等不能耐受或有使用禁忌證時，需要尋找有明確療效的其他藥物。來氟米特(Leflunomide,LEF)是一種嘧啶合成的抑制劑,近年LEF治療Ⅳ型和Ⅴ型LN的報道日趨增多，充分顯現(xiàn)了該藥的有效性，本研究旨在探討大劑量(40 mg/d)LEF治療LN的安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來源于2009年4月至2013年4月蘭州大學第二醫(yī)院及北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科確診的狼瘡腎炎(RA)患者和類風濕關(guān)節(jié)炎患者各43例，男性各7例，女性各36例。SLE組年齡17～59歲，平均(35.3±11.9)歲；RA組年齡16～49歲，平均(34.2±10.9)歲。SLE主要臟器損害為腎臟(24 h尿蛋白定量>1.5 g，且持續(xù)>3個月)、皮疹、發(fā)熱、白細胞減低，SLEDAI評分為5～12分。

1.2 給藥方案 SLE組主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松0.5～1.0 mg/kg)和來氟米特(40 mg/d)；RA組：來氟米特，20～40 mg/d,根據(jù)患者對藥物的耐受情況調(diào)整劑量及糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松10～15 mg/d)。觀察6～41個月。

1.3 檢測終點 主要檢測終點：腎臟部分緩解和完全緩解。次要終點：SLEDAI評分，血尿常規(guī)，24 h尿蛋白，補體，免疫球蛋白，肝腎功，ANA、抗ds-DNA，血壓，體重。

2 結(jié)果

2.1 SLE組來氟米特治療前后的臨床療效比較 見表1。

表1 SLE組來氟米特治療前后的臨床療效(例)

2.2 來氟米特治療LN的不良反應(yīng) 見表2。

表2 來氟米特治療LN的不良反應(yīng)

2.3 來氟米特治療RA、SLE的不良反應(yīng)比較 見表3。

表3 兩組應(yīng)用來氟米特治療的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

LN一直是影響SLE預(yù)后的最重要因素，國內(nèi)外學者已一致認為LN的治療需要誘導(dǎo)階段和維持階段[1],誘導(dǎo)階段治療增生性和膜性LN的傳統(tǒng)一線方案為CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，而用霉酚酸酯(MMF)作為彌漫增生型LN維持期治療[2]。雖然CTX治療LN時，對消除LN的非特異性炎癥和T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫亦有良效，但CTX治療的不良反應(yīng)除惡心、嘔吐、脫發(fā)、感染、疲乏、可逆性粒細胞減少、致癌、膀胱毒性外，卵巢早衰是治療狼瘡中備受關(guān)注的應(yīng)用受限方面[3]。而MMF、環(huán)孢素、硫唑嘌呤由于在價格、感染、肝腎毒性方面的缺點也在臨床應(yīng)用中受到限制[2]。近年來，氟米特作為誘導(dǎo)階段和維持階段治療狼瘡腎炎的新型免疫抑制劑已得到越來越多醫(yī)師的認可[4-9]。來氟米特主要通過抑制二氫乳酸脫氫酶活性而抑制嘧啶的合成,同時抑制酪氨酸磷酸化,抑制白細胞介素-2(IL-2)基因的啟動轉(zhuǎn)錄,從而抑制IL-2的產(chǎn)生,阻斷活化淋巴細胞的增生及細胞周期進展,減少抗體生成;來氟米特還通過阻斷I-κBα的降解而抑制TNF誘導(dǎo)的NF-кB的活化，還能抑制TNF誘導(dǎo)的激活蛋白-1(AP-1)及c-Jun N-terminal蛋白激酶的活化，從而抑制TNF介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng)[10]。新近研究發(fā)現(xiàn)，來氟米特對狼瘡易感小鼠的治療效果，部分原因是因為抑制了TLR9信號傳導(dǎo)途徑，這是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分[11]。

國內(nèi)的一項針對增生性狼瘡腎炎誘導(dǎo)緩解治療的多中心、前瞻對照研究結(jié)果顯示，其近期療效和不良反應(yīng)與CTX相仿，發(fā)現(xiàn)來氟米特治療狼瘡腎炎患者一般在用藥后1～2個月開始起效，3個月后明顯有效，可使尿蛋白明顯下降，但大部分研究中涉及的來氟米特藥物劑量為20 mg/d，個別病例采用30～40 mg/d[5,7]。Petri等[12]曾在2001年對20例SLE合并難治性關(guān)節(jié)炎患者用來氟米特40 mg/d治療，1個月內(nèi)1/3患者迅速取得完全緩解，不良反應(yīng)相對較小。而40 mg/d來氟米特治療狼瘡腎炎的毒不良反應(yīng)尚無相關(guān)報道。為此，我們通過43例患者的臨床資料進行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來氟米特治療LN的起效時間為2～3個月，與文獻報道一致，主要表現(xiàn)在43例中34例達完全或部分緩解,有效率達79%[13]。藥物不良反應(yīng)雖主要集中在肝酶增高(≥正常值3倍)方面(共4例)，但是也發(fā)現(xiàn)有9例血壓增高(>140/90 mmHg)，11例體重下降>5 kg，5例白細胞降低(<3.5×109/L)，1例尿素氮異常，1例尿素氮血肌酐同時升高；43例RA患者，在初始時均采用40 mg/d LEF治療，其中7例因在15～30 d發(fā)現(xiàn)肝酶升高在正常值的3倍以上而停用，后改為20 mg/d，最終共有11例肝酶升高，2例血壓升高，1例體重下降>5 kg，5例白細胞降低(<3.5×109/L)，1例尿素氮血肌酐同時升高。兩組均未發(fā)現(xiàn)過敏情況。

兩組不良反應(yīng)的比較差異主要表現(xiàn)在肝酶、體重及血壓方面，RA組出現(xiàn)肝酶異常例數(shù)多于SLE組(11∶4)，且在初始用藥階段(15～30 d)RA組即表現(xiàn)出肝臟方面的不耐受性(7/43)；而血壓增高、體重下降例數(shù)SLE組高于RA組(9∶2,11∶1)。筆者分析造成血壓變化的原因，一方面，與LEF藥物所致不良反應(yīng)有關(guān)，另一方面，在SLE組，可能與使用激素量大或狼瘡腎炎所致腎性高血壓也有一定相關(guān)性；體重下降原因，一方面，為LEF不良反應(yīng)，另一方面，在SLE組，與疾病好轉(zhuǎn)后狼瘡腎炎所致浮腫消退、后期激素減量均有關(guān)。而李曉峰教授團隊在研究LEF+CTX聯(lián)合治療RA研究中發(fā)現(xiàn)，常見不良反應(yīng)為輕度惡心、腹瀉等胃腸道癥狀，皮疹、瘙癢，白細胞輕度下降，而肝損害少見[14]。

曾有文獻報道，彌漫增殖型狼瘡腎炎者對30 mg/d來氟米特表現(xiàn)出較好的耐受性[6]，來氟米特治療LN的不良反應(yīng)較少，溫和，并且可以通過臨床癥狀來調(diào)整劑量。LN的臨床和病理活動可以得到明顯抑制，甚至可通過來氟米特治療來預(yù)防復(fù)發(fā)[15]。而本研究由于樣本量小，未能從腎臟病理角度再細分類，今后需增大樣本量進一步研究。

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