侯言濤 溫小軍 白艷艷 王旭
糖尿病腎?。―iabetic kidney disease,DKD)是糖尿?。―iabetes mellitus,DM)常見(jiàn)的微血管病變并發(fā)癥,病變可累及全腎,主要是由于腎小球系膜區(qū)有大量細(xì)胞外基質(zhì)堆積,導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化而引起的腎功能衰竭,是DM 患者致死的主要原因[1-2]。數(shù)據(jù)顯示[3],我國(guó)老年人口約2.604 億,而老年DM 患者就有7 812 萬(wàn)人,DKD 不僅嚴(yán)重影響老年人的晚年生活,還造成家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活壓力,因此老年DKD 的治療應(yīng)得到重視。25-羥基維生素D[25-hydroxy vitamin D,25-(OH)D]、甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)、骨鈣蛋白(Bone gla protein,BGP)、β-膠原特殊序列(β-CrossLaps,β-CTX)屬于血液中鈣、磷調(diào)節(jié)指標(biāo)以及骨代謝標(biāo)志物[4],研究顯示腎臟損傷可導(dǎo)致骨代謝異常[5]。維生素D(Vitamin D,VD)是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝及骨吸收。研究顯示,VD 水平降低與DM 及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6]。女性較男性而言更易缺乏VD,且絕經(jīng)后女性雌激素急速下降,骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此,本研究探究VD 輔助治療對(duì)老年女性DKD 患者25-(OH)D、PTH、BGP、β-CTX 及微炎癥狀態(tài)的影響。
研究對(duì)象為2019 年1 月至2022 年2 月在北京世紀(jì)壇醫(yī)院就診的102 例DKD 老年女性患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=51)和觀察組(n=51)。對(duì)照組平均年齡(72.14±6.01)歲;平均病程(6.45±2.13)年;身 體 質(zhì) 量 指 數(shù)(BMI)平 均(25.01±1.95)kg/m2;DKD 分期[7]:Ⅰ期:18 例,Ⅱ期:20 例,Ⅲ期:13 例;總膽固醇平均(4.88±0.45)mmol/L。觀察組平均年齡(73.14±6.54)歲;平均病程(6.89±2.44)年;BMI 平均(25.51±2.21)kg/m2;DKD 分期:Ⅰ期:16 例,Ⅱ期:21例,Ⅲ期:14例;總膽固醇平均(4.99±0.46)mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥60的女性患者;符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南(2013年版)》[8]中DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn);腎功能分期Ⅰ~Ⅲ期;同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有惡性腫瘤患者;患有嚴(yán)重的肝臟、心臟等系統(tǒng)疾病患者;尿道感染患者。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。
對(duì)照組:進(jìn)行常規(guī)降血糖、調(diào)脂、控制血壓等對(duì)癥治療,并滴注前列地爾注射液(廠家:海南碧凱藥業(yè)有限公司,批號(hào):H20103292)100 μg+5%葡萄糖溶液250 mL,口服纈沙坦膠囊(廠家:麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠,批號(hào):H20000622),80 mg/次,1 次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服VD(廠家:青島雙鯨藥業(yè)有限公司,批號(hào):H20113033)進(jìn)行輔助治療,1 顆/d。兩組治療周期均為1 個(gè)月。
治療前后采集患者空腹靜脈血8 mL,離心機(jī)2 500 rpm(離心半徑10 cm)離心10 min 后,置于-20℃保存。①血糖及胰島素水平檢測(cè):治療前、治療后(治療1 個(gè)月后,下同)采用葡萄糖氧化酶法(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)檢測(cè)患者空腹血糖(Fasting blood glucose,F(xiàn)PG)、餐后2 h 血糖(2 hour postprandial blood glucose,2 hPG),采用比色法測(cè)定糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin,HbA1c),采用放射免疫法(北京福瑞生物工程公司)測(cè)定空腹胰島素(Fasting insulin,F(xiàn)INS)水平;②腎功能指標(biāo)檢測(cè):治療前、治療后采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)(上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司)檢測(cè)兩組尿白蛋白(Urinary albumin,Alb)水平,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)及血肌酐(Serum creatinine,Scr)水平,并計(jì)算兩組尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate,UAER)水平。③骨代謝指標(biāo)檢測(cè):治療前、治療后采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏診斷有限公司)測(cè)定D,25-(OH)D、PTH、BGP、β-CTX 水平。④血清炎癥指標(biāo)檢測(cè):治療前、治療后采用ELISA 法檢測(cè)患者的血清C 反應(yīng)蛋白(C-Reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)。
統(tǒng)計(jì)分析軟件為SPSS 26.0,對(duì)于滿(mǎn)足正態(tài)性及方差齊性的數(shù)據(jù),以(±s)表示,組間比較行t檢驗(yàn),兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn);以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
治療1 個(gè)月后,兩組患者HbA1c、FPG、2 hPG、FINS 較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。
表1 兩組血糖及胰島素水平比較(±s)Table 1 Comparison of blood glucose and insulin levels between the two groups(±s)
表1 兩組血糖及胰島素水平比較(±s)Table 1 Comparison of blood glucose and insulin levels between the two groups(±s)
注:與治療前比較,aP<0.05。
組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 51 51 HbA1c(%)治療前8.21±0.63 8.24±0.59 0.248 0.804治療后6.23±0.67a 6.74±0.51a 4.325 0.000 FPG(mmol/L)治療前9.94±0.62 9.89±0.52 0.441 0.660治療后6.58±0.71a 6.99±0.62a 3.106 0.003 2 hPG(mmol/L)治療前12.12±1.12 12.16±1.06 0.185 0.853治療后8.16±0.84a 8.78±1.02a 3.837 0.000 FINS(mU/L)治療前4.01±0.64 4.03±0.67 0.154 0.878治療后2.56±0.52a 3.14±0.56a 5.420 0.000
治療1 個(gè)月后,兩組患者Alb、UAER、BUN、Scr 較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。
表2 兩組腎功能指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups(±s)
表2 兩組腎功能指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups(±s)
注:與治療前比較,aP<0.05。
組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 51 51 Alb(mg/L)治療前28.66±4.98 28.41±5.02 0.252 0.801治療后16.02±3.48a 18.12±4.01a 2.701 0.008 UAER(μg/min)治療前105.64±11.02 105.36±11.34 0.126 0.899治療后66.35±8.98a 71.36±9.06a 2.805 0.006 BUN(mmol/L)治療前7.98±1.01 7.94±0.89 0.212 0.832治療后6.35±0.59a 7.11±0.63a 6.288 0.000 Scr(μmol/L)治療前107.25±12.36 106.74±13.14 0.202 0.840治療后80.31±9.36a 91.86±10.02a 6.016 0.00
治療1 個(gè)月后,兩組患者25-(OH)D、BGP 較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者PTH、β-CTX 較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。
表3 兩組骨代謝標(biāo)志物比較(±s)Table 3 Comparison of bone metabolism markers between the two groups(±s)
表3 兩組骨代謝標(biāo)志物比較(±s)Table 3 Comparison of bone metabolism markers between the two groups(±s)
注:與治療前比較,aP<0.05。
組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 51 51 25-(OH)D(mg/mL)治療前41.36±6.84 42.15±6.54 0.596 0.552治療后53.26±6.91a 46.58±6.32a 5.094 0.000 PTH(pg/mL)治療前89.36±9.61 87.41±9.24 1.045 0.299治療后68.36±6.74a 75.21±7.34a 4.909 0.000 BGP(ng/mL)治療前11.66±2.14 11.47±2.54 0.408 0.684治療后15.52±1.98a 13.25±2.84a 4.682 0.000 β-CTX(pg/mL)治療前430.25±60.23 441.47±65.31 0.902 0.369治療后335.38±51.74a 396.41±55.38a 5.231 0.000
兩組患者CRP、TNF-α、IL-6 較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。
表4 兩組血清炎癥因子比較(±s)Table 4 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups(±s)
表4 兩組血清炎癥因子比較(±s)Table 4 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups(±s)
注:與治療前比較,aP<0.05。
組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 51 51 CRP(mg/L)治療前8.14±2.36 8.27±2.41 0.275 0.784治療后5.32±1.55a 6.16±1.64a 2.658 0.009 TNF-α(ng/L)治療前47.69±11.36 48.31±10.14 0.291 0.772治療后28.65±8.31a 33.25±7.21a 2.986 0.004 IL-6(ng/L)治療前22.36±5.35 21.54±6.01 0.728 0.468治療后14.85±3.84a 17.24±3.91a 3.114 0.002
DKD 早期癥狀不明顯,不易察覺(jué),若早期干預(yù)不及時(shí),導(dǎo)致大量蛋白尿,則可加速進(jìn)展為終末腎臟疾病,增加死亡率[9]。研究顯示DKD 可導(dǎo)致患者機(jī)體鈣、磷代謝紊亂,引發(fā)骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP);雌激素可預(yù)防骨質(zhì)流失,較同齡男性相比,絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平急速下降,發(fā)生OP 的風(fēng)險(xiǎn)更大[10]。早期診斷與預(yù)防老年女性DKD 患者骨量流失,可提高患者存活率,改善其生活質(zhì)量。已有研究證實(shí)VD 在預(yù)防骨量流失及改善DKD 上有積極作用[11]。因此,本研究探究VD 輔助治療對(duì)老年女性DKD 患者25-(OH)D、PTH、BGP、β-CTX及微炎癥狀態(tài)的影響。
本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后HbA1c、FPG、2 hPG、FINS 水平較治療前均降低,且觀察組HbA1c、FPG、2 hPG、FINS 水平較對(duì)照組更低。何玉敏[12]及李文和等[13]研究顯示,DM 主要特征是機(jī)體血糖升高以及胰島素抵抗,VD 的缺乏會(huì)導(dǎo)致糖代謝紊亂和胰島素抵抗,增加并發(fā)DKD 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)患者腎功能評(píng)估顯示,兩組患者治療后Alb、UAER、BUN、Scr 較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組。黃朦等[14]研究顯示,VD 干預(yù)治療可降低DKD 患者Alb、BUN 等水平,保護(hù)DKD 患者腎功能及延緩病情的發(fā)展。本研究結(jié)果提示,VD 能降低DKD 患者血糖水平,有效緩解腎功能障礙。
VD 在體內(nèi)被肝臟中催化為25(OH)D,最后轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟中被催化為具有生物活性的1,25-二 羥 維 生素D3[1,25-Dihydroxyvitamin D3,1,25(OH)2D3],與靶組織中受體結(jié)合,發(fā)生反應(yīng)。25(OH)D 可評(píng)估機(jī)體VD 缺乏狀態(tài),在一定程度上也能反映DKD 患者疾病嚴(yán)重程度。PTH 屬于肽類(lèi)激素,能促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收,減弱對(duì)磷的重吸收作用,以達(dá)到機(jī)體鈣磷代謝平衡,PTH 最終在腎臟中清除,因此PTH 也是腎功能檢測(cè)的重要指標(biāo)[15]。BGP 也叫骨鈣素,是由成骨細(xì)胞分泌的特異性蛋白,可調(diào)節(jié)骨代謝和糖脂代謝,與DKD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。β-CTX 是骨吸收標(biāo)志物,是DM患者骨折的標(biāo)志物。薛海燕等[16]研究顯示DKD患者分期越高,25(OH)D 水平越低。王英彪等[17]研究顯示,DKD 患者血清骨鈣素水平低于單純DM 患者。丁志蘭等[18]研究顯示,β-CTX 隨著DKD 的嚴(yán)重而增加,可獨(dú)立作為蛋白尿發(fā)生的影響因子。本研究結(jié)果提示,骨代謝標(biāo)志物與DKD 風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),VD 補(bǔ)充治療可有效調(diào)節(jié)血清中骨代謝標(biāo)志物的水平,促進(jìn)機(jī)體鈣、磷代謝平衡,降低DKD 風(fēng)險(xiǎn)。
在DKD 患者中,微炎癥狀態(tài)可持續(xù)存在,引發(fā)機(jī)體糖代謝紊亂、胰島素抵抗以及腎功能損害。研究顯示[19]補(bǔ)充維生素D 或其活性衍生物減少DKD 患者炎癥反應(yīng),延緩DKD 進(jìn)展。本研究結(jié)果提示VD 有助于降低DKD 患者機(jī)體炎癥因子的釋放,改善微炎癥狀態(tài)。
綜上所述,VD 輔助治療有利于改善DKD 患者血糖及胰島素抵抗,改善腎功能障礙,調(diào)節(jié)骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平,降低微炎癥狀態(tài),促進(jìn)機(jī)體鈣、磷代謝平衡,預(yù)防老年女性體內(nèi)骨量大量流失,降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。