急性/亞急性腦靜脈血栓患者血清CRP、PCT、NLR 水平與靜脈梗死的相關(guān)性

吳昌禮 趙人杰 何陽 趙寶珠 陳夢飛

隨著傳統(tǒng)或新型成像技術(shù)的發(fā)展，大約60%的腦靜脈血栓（cerebral venous thrombosis，CVT）患者發(fā)現(xiàn)有腦靜脈梗死的情況［1］。在急性/亞急性CVT 患者中，腦靜脈梗死的存在與更嚴重的臨床表現(xiàn)和更差的預(yù)后相關(guān)［2-3］。盡管進行了臨床和實驗研究，但CVT 患者靜脈梗死的潛在病理生理學(xué)仍存在爭議。識別度相關(guān)的生物標志物可能有助于未來臨床的防治工作。據(jù)最新研究表明，CVT 后可能會發(fā)生炎癥，并且與入院時臨床癥狀的嚴重程度和出院時的不良預(yù)后顯著相關(guān)［4］。C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）在臨床實踐中進行常規(guī)檢測，用于評估炎癥水平［5-6］。本文評估CRP、PCT、NLR 水平與靜脈梗死的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 一般資料

研究方案由當?shù)蒯t(yī)院倫理委員會批準。在2016 年7 月至2021 年12 月期間，對連續(xù)入院的可能患有CVT 的患者進行前瞻性篩查，共招募82 例診斷為CVT 的患者參與本研究。所有患者均知情并簽署同意書。納入標準如下：①年齡＞18 歲；②同意參與研究，并在入院時接受影像學(xué)和相關(guān)實驗室檢測；③CVT 由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)生根據(jù)臨床表現(xiàn)（頭痛或與顱內(nèi)高壓、局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇或腦病相一致的癥狀）和顱腦影像學(xué)（包括常規(guī)磁共振［MRI］、計算機斷層掃描/靜脈期血管造影［CT/CTA］、非對比二維飛行時間磁共振靜脈造影或?qū)Ρ却殴舱耢o脈造影［MRV］）確診為急性、亞急性或慢性CVT［7］；④至少完成1 次隨訪預(yù)約。排除標準：入院時感染、自身免疫、炎癥、嚴重的肝腎功能障礙、創(chuàng)傷性腦損傷、急性缺血性中風(fēng)和/或血液學(xué)疾病的患者，以及因禁忌癥或危急情況未接受MRI 檢查者。

1.2 分組

根據(jù)癥狀出現(xiàn)和入院之間的間隔時間，CVT 可分為急性（0～7 天）、亞急性（8～15 天）或慢性（＞15 天）［8］。靜脈梗死被定義為腦實質(zhì)病變的存在，包括局部水腫和瘀點或匯合性腦出血，MRI 證實這是由腦靜脈或竇閉塞引起的。所有CVT 患者根據(jù)CVT 分期和是否存在靜脈梗死分為3 組：急性/亞急性CVT 伴靜脈梗死（ASVI）組、急 性/亞 急 性CVT 不 伴 靜 脈 梗 死（ASOVI）組和慢性CVT 組（包括伴和不伴靜脈梗死的患者）。

1.3 各項炎癥指標數(shù)據(jù)收集

收集人口統(tǒng)計學(xué)信息和心血管風(fēng)險因素。臨床因素包括入院時間、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［9］初始評分等。最初的NIHSS 評分由本院神經(jīng)科醫(yī)生從入院到出院每天進行評估。入院后24 h 內(nèi)進行實驗室檢查，包括血清PCT、CRP 水平和全血細胞計數(shù)。取血清，用全自動分析儀（XE-2100，日本Sysmex 公司）檢測CRP 和PCT 水平，試劑盒購于武漢Elabscience 公司。另取全血，用全自動分析儀檢測血細胞計數(shù)，試劑盒購于武漢Elabscience 公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)分析均使用SPSS 版本20.0 進行。正態(tài)計量資料用（±s）表示，多組間比較用單因素方差分析，兩兩比較用LSD 檢驗；非正態(tài)計量資料用中位值（四分位間距，IQR）表示，采用Mann-Whitney 檢驗或Kruskal-Wallis 檢驗。計數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征（ROC）曲線和曲線下面積（AUC）評估血清PCT。進行單變量和多變量Logistic 回歸分析急性/亞急性CVT 患者靜脈梗死的存在與臨床特征以及血清PCT、NLR 水平之間的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床資料比較

最終82 例CVT 患者被納入研究，ASVI 組44 例，ASOVI 組26 例，CVT 組12 例（4 例有靜脈梗死，8 例無靜脈梗死）。三組性別、年齡、體重指數(shù)及頭疼、視力丟失、重影、意識障礙、失語癥、運動障礙、感覺喪失、癲癇、顱內(nèi)高壓、局灶性神經(jīng)缺損、肥胖、偏頭痛、遺傳/獲得性血栓前狀態(tài)占比的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。三組癥狀出現(xiàn)至入院時間比較：ASVI 組＜ASOVI組＜慢性CVT 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三 組NIHSS 評 分 比 較：ASVI 組＞ASOVI組和慢性CVT 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組患者臨床特征資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical characteristics among the three groups［（±s），n（%）］

表1 3 組患者臨床特征資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical characteristics among the three groups［（±s），n（%）］

注：與ASVI 組相比，aP＜0.05；與ASPVI 組相比，bP＜0.05。

臨床參數(shù)臨床特征慢性CVT（n=12）55.17±16.78 7（58.33）24.55±4.42 45.0（31.0～75.0）ab 10（83.33）4（33.33）2（16.67）000高危因素年齡（歲）男性體重指數(shù)（kg/m2）癥狀出現(xiàn)至入院時間（d）頭疼視力丟失重影意識障礙失語癥運動障礙感覺喪失癲癇顱內(nèi)高壓局灶性神經(jīng)缺損肥胖偏頭痛遺傳/獲得性血栓前狀態(tài)NIHSS 評分ASVI（n=44）56.11±13.01 30（68.18）24.10±3.31 9.5（6.0，19.0）40（90.91）8（18.18）4（9.09）6（13.64）6（13.64）5（11.36）4（9.09）11（25.0）30（68.18）13（29.55）11（25.0）4（9.09）40（90.91）5.0（3.0，8.0）ASOVI（n=26）57.35±16.07 14（53.85）24.25±3.87 15.0（6.5～24.0）a 18（69.23）2（7.69）1（3.85）0 2（7.69）3（11.54）1（3.85）5（19.23）16（61.54）9（34.62）3（11.54）2（7.69）18（69.23）1.0（0.0，3.0）a 2（16.67）1（8.33）8（66.67）2（16.67）3（25.0）0 10（83.33）1.0（0.0，2.0）a F/H/χ2 0.106 1.518 0.073 7.651 5.426 3.895 1.766 5.591 2.176 1.520 1.766 1.646 0.325 1.281 1.958 1.629 5.426 22.669 P 值0.899 0.468 0.930＜0.001 0.066 0.143 0.414 0.061 0.337 0.468 0.414 0.439 0.850 0.527 0.376 0.443 0.066＜0.001

2.2 3 組患者炎癥相關(guān)指標比較

三組淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、LDL、ESR 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。三組中性粒細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、NLR、CRP、PCT 比較：ASVI 組＞ASOVI 組＞慢性CVT 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組患者炎癥相關(guān)指標比較Table 2 Comparison of inflammation-related indicators among the three groups

2.3 NLR、CRP、PCT 鑒別ASVI 和ASOVI 的ROC曲線分析

NLR、血清CRP、PCT 三者聯(lián)合檢測來鑒別ASVI 和ASOVI 的AUC 為0.865，靈敏度和特異度分別為87.12%、100%，優(yōu)于單一檢測（P＜0.05）。見表3 和圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表3 NLR、CRP、PCT 鑒別ASVI 和ASOVI 的效能分析Table 3 ffectiveness Analysis of NLR，CRP and PCT in Identifying ASVI and ASOVI

2.4 多元Logistic 回歸分析

Logistic 回歸分析顯示NLR 和PCT 是靜脈梗死發(fā)生的獨立預(yù)測因子（P＜0.05）。見表4。

表4 急性/亞急性CVT 患者靜脈梗死患者特征和生物標志物之間相關(guān)性的多元Logistic 回歸分析Table 4 Multivariate Logistic Regression Analysis of the Correlation between the Characteristics of Patients with Venous Infarction and Biomarkers in Acute/Subacute CVT Patients

2.5 入院時NLR、PCT、CRP 與NIHSS 的關(guān)系

在急性/亞急性CVT 患者中，入院時NLR（r=0.399，P=0.007）、血 清PCT 水 平（r=0.391，P=0.009）與NIHSS 評分呈正相關(guān)。血清CRP 與NIHSS 評分無相關(guān)（r=0.190，P=0.217）。校正年齡、性別、入院時間后，多元線性回歸分析結(jié)果顯示，入院時NLR（β=0.230，95%CI：0.041-0.420，P=0.019）、血 清PCT 水平（β=0.041，95%CI：0.003～0.085，P=0.044）與NIHSS 評分呈正相關(guān)性。

3 討論

本項研究對82 例CVT 患者進行了橫斷面研究，主要評估了血清中與炎癥相關(guān)的生物標志物水平及其與靜脈梗死的關(guān)系。結(jié)果顯示，急性/亞急 性CVT 患 者NLR、CRP、PCT 明 顯 高 于 慢 性CVT 患者。此外，在急性/亞急性CVT 患者中，較高水平的NLR、PCT 與靜脈梗死相關(guān)，ROC 分析對靜脈梗死具有良好的預(yù)測價值（AUC 分別為0.792和0.775）。而且NLR、PCT 與入院時NIHSS 呈線性正相關(guān)，說明可以反映急性/亞急性CVT 患者臨床癥狀的嚴重程度。

CVT 相較于動脈血栓較為罕見，而且患病人群普遍更年輕化［2-3］。與動脈血栓不同的是，CVT的時間表現(xiàn)具有高度特異性，從發(fā)作到更隱匿的形式，并伴有持續(xù)性頭痛，其發(fā)作有時可能難以確定［10］。治療的決定取決于癥狀的持續(xù)時間，因為慢性形式通常不受益于抗凝治療。炎癥和炎癥生物標志物在血栓性疾?。茨X血管疾病）中的作用是最近討論的主題。一些研究探討了NLR 和CRP在動脈梗死中的作用［4-5］。然而，關(guān)于他們參與其他腦血管疾病，如CVT 的數(shù)據(jù)仍然很少。

與慢性CVT 人群相比，急性/亞急性CVT 患者NLR、PCT、CRP 增加，這是CVT 炎癥增強的直接證據(jù)。我們的研究表明，中性粒細胞在急性/亞急性CVT 中存在早期浸潤，雖然急性/亞急性CVT沒有發(fā)現(xiàn)白細胞減少，但我們確實觀察到淋巴細胞計數(shù)降低的趨勢，慢性期淋巴細胞增多，中性粒細胞減少。因此，觀察到NLR 結(jié)果似乎可以反映這種病理變化。之前的研究表明，動脈粥樣硬化血栓形成和靜脈血栓形成中存在明顯的炎癥［11］。CRP 作為全身炎癥的可靠生物標志物，與心血管疾病有關(guān)［12-14］。眾所周知，缺血性中風(fēng)［13］和心肌梗死［14］在急性和亞急性階段表現(xiàn)出輕度炎癥反應(yīng)，例如血清CRP、PCT 水平升高。據(jù)報道，根據(jù)NIHSS的計算值，PCT、NLR 與中風(fēng)嚴重程度相關(guān)。最近的一項實驗研究表明，CVT 誘導(dǎo)的血腦屏障破壞和靜脈梗死可能依賴于炎癥細胞的浸潤，這有助于CVT 的水腫反應(yīng)［13］。在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)血清CRP、PCT 與急性/亞急性CVT 患者的靜脈梗死顯著相關(guān)。此外，入院時血清PCT 水平與NIHSS 呈正相關(guān)，這證實了之前的研究結(jié)果［12］，并進一步強調(diào)了炎癥在與靜脈梗死相關(guān)的血腦屏障破裂中的重要作用。然而，CVT 與靜脈血栓栓塞（如深靜脈血栓或肺栓塞）具有相同的風(fēng)險因素，炎癥是靜脈血栓栓塞的幾種風(fēng)險因素（如癌癥、感染、自身免疫狀況、創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠）的共同特征［15］。炎癥可以破壞止血系統(tǒng)，促進血栓形成［13］。

總之，NLR、CRP、PCT 可能與急性/亞急性CVT 患者的靜脈梗死顯著相關(guān)，尤其是入院時NLR 和PCT 是發(fā)生靜脈梗死的獨立預(yù)測因素。這些結(jié)果表明，炎癥反應(yīng)可能參與了CVT 患者靜脈梗死的發(fā)病機制。因此，抗炎治療可能是急性/亞急性CVT 伴靜脈梗死的一種有前途的治療策略。未來需要更大樣本量的縱向研究和對這些生物標志物的系列評估來證實這些發(fā)現(xiàn)。