血清25（OH）D3、NT-proBNP 與老年高血壓伴慢性心力衰竭患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

程磊 宋虹 魏嘉

高血壓能夠加速患者心血管疾病的發(fā)生以及發(fā)展，并且最終促進(jìn)其發(fā)展成慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）。近年來，隨著人口老齡化的社會(huì)發(fā)展進(jìn)程，高血壓所致CHF 有逐步升高的趨勢(shì)。有研究表明，老年高血壓伴慢性心力衰竭患者即使是在接受了標(biāo)準(zhǔn)化的抗心力衰竭以及降壓治療后，每年再入院率仍會(huì)達(dá)到24%左右，且每年因主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）而急診治療的次數(shù)可達(dá)2-3 次［1］。因此如何早期評(píng)價(jià)此類患者的預(yù)后情況成為臨床工作的重點(diǎn)。臨床上常采用血清指標(biāo)來評(píng)估高血壓合并CHF 患者病情以及MACE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］。血清25-羥維生素D3［25（OH）D3］作為循環(huán)中維生素D 的主要形式，能夠反映人體維生素D 的儲(chǔ)存水平，與心血管事件的發(fā)生具有一定的相關(guān)性［3］。N 末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）作為心力衰竭患者的標(biāo)志物，與慢性心力衰竭、高血壓以及冠心病的發(fā)生率呈正相關(guān)。因此，本研究主要探討血清25（OH）D3 和NT-proBNP 與老年高血壓伴慢性心力衰竭患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 方法與資料

1.1 一般資料

選取淮南朝陽(yáng)醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科于2019 年1 月至2021 年12 月收治的91 例老年高血壓伴CHF 患者作為研究對(duì)象，并根據(jù)患者出院6 個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生MACE 分為觀察組（發(fā)生MACE，n=22）和對(duì)照組（未發(fā)生MACE，n=69）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性心力衰竭基層診療指南（2019 年）》［4］中關(guān)于CHF 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）》［5］中關(guān)于高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥60 歲，病程＞1 年；④家屬及病人均知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性疾病或惡性腫瘤且預(yù)計(jì)生存期不足3 個(gè)月者；②合并精神類疾病者；③急性心力衰竭、心源性休克以及惡性心律失常者。本研究經(jīng)淮南朝陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法

1.2.1 指標(biāo)檢測(cè)［6-9］

患者于清晨空腹時(shí)采集其靜脈血4 mL，并置于促凝劑中凝固30 min 后，放置于普通離心機(jī)中以2 500 r/min，離心半徑8 cm，離心時(shí)間10 min 的條件進(jìn)行離心并收集血清標(biāo)本，置于-80℃條件下保存待檢，采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血清25-（OH）D3 水平，儀器為液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀（廠商：美國(guó)AB 公司，型號(hào)：Sciex API4000），采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NT-proBNP 水平，儀器為電化學(xué)發(fā)光分析儀（廠商：上海裕隆醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所股份有限公司，型號(hào)e601），采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析（廠家：武漢明德生物科技股份有限公司，型號(hào)：CF10）與配套試劑檢測(cè)游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平。采用超聲心動(dòng)儀（廠商：美國(guó)飛利浦公司，型號(hào)：HD11）測(cè)定患者的心功能指標(biāo)，主要包括有左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末 期 內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）。

1.2.2 美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（New York heart association，NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［10］

Ⅰ級(jí)：合并心臟病且不影響日常生活，一般活動(dòng)不會(huì)引起心悸、心絞痛、氣喘、疲勞等癥狀；Ⅱ級(jí)：體力活動(dòng)輕度受限，且休息時(shí)無自覺癥狀，一般活動(dòng)不會(huì)引起癥狀；Ⅲ級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無癥狀，低于一般體力活動(dòng)會(huì)引起癥狀；Ⅳ級(jí)：無法參與任何體力活動(dòng)，休息時(shí)仍會(huì)出現(xiàn)心衰，且活動(dòng)后會(huì)加重。

1.2.3 MACE 發(fā)生評(píng)估

患者出院后隨訪6 個(gè)月，1 個(gè)月有一次電話隨訪或定期復(fù)查，統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)心力衰竭加重再入院、惡性心律失常、心肌梗死等MACE 癥狀的患者數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 影響老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組的年齡、性別、高脂血癥、吸煙史、LVESD、LVEDD、FT4、TSH 等因素，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組LVEF、NYHA 分級(jí)、IL-2、IL-6、25-（OH）D3、NT-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的因素分析［（±s），n（%）］Table 1 Analysis of factors affecting the occurrence of MACE in elderly hypertensive patients with CHF［（±s），n（%）］

表1 影響老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的因素分析［（±s），n（%）］Table 1 Analysis of factors affecting the occurrence of MACE in elderly hypertensive patients with CHF［（±s），n（%）］

指標(biāo)年齡（歲）性別觀察組（n=22）69.41±6.10對(duì)照組（n=69）70.16±6.23 χ2/t 值0.494 P 值0.623男女14（63.64）8（36.36）39（56.52）30（43.48）0.3470.556高脂血癥有無13（59.09）9（40.91）35（50.72）34（49.28）0.4690.494吸煙史有無LVESD（mm）LVEDD（mm）LVEF（%）NYHA 分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)FT4（pmol/L）TSH（mIU/L）IL-6（ng/L）IL-2（ng/L）25-（OH）D3（μg/L）NT-proBNP（pg/mL）9（40.91）13（59.09）46.70±8.01 60.71±6.13 34.23±4.91 26（29.21）43（70.79）43.97±7.98 59.34±6.19 41.47±5.06 0.073 1.396 0.906 5.885 0.786 0.166 0.367＜0.001 10（45.45）12（54.55）17.29±3.01 2.72±0.96 23.31±1.29 84.10±3.31 13.46±1.99 51（73.91）18（26.09）17.71±3.39 2.49±0.78 11.67±1.46 56.47±2.36 17.69±2.61 6.113 0.519 1.137 33.439 43.147 6.973 0.013 0.605 0.259＜0.001＜0.001＜0.001 6 078.49±496.713 367.74±450.9423.957＜0.001

2.2 不同NYHA 分級(jí)25-（OH）D3 和NT-proBNP水平的比較

隨著NYHA 分級(jí)的升高，25-（OH）D3 呈下降趨勢(shì)，而NT-proBNP、IL-6、IL-2 呈上升趨勢(shì)（P均＜0.05）。見表2。

表2 不同NYHA 分級(jí)25-（OH）D3 和NT-proBNP 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of 25-（OH）D3 and NT-proBNP levels in different NYHA grades（±s）

表2 不同NYHA 分級(jí)25-（OH）D3 和NT-proBNP 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of 25-（OH）D3 and NT-proBNP levels in different NYHA grades（±s）

NYHA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)t 值P 值n 61 30 25-（OH）D 3（μg/L）18.13±2.41 13.69±2.03 8.683＜0.001 NT-proBNP（pg/mL）3 037.63±453.52 6 026.84±490.84 28.765＜0.001 IL-6（ng/L）20.19±1.07 24.08±1.03 15.283＜0.001 IL-2（ng/L）69.94±3.19 85.63±3.52 18.602＜0.001

2.3 血清25（OH）D3、NT-proBNP 與老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的相關(guān)性分析

經(jīng)Sprarman 相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，NT-proBNP表達(dá)水平與老年高血壓伴CHF 患者的MACE 風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（r=0.674，P＜0.05），血清25（OH）D3 水平與老年高血壓伴CHF 患者的MACE 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.711，P＜0.05）。

2.4 影響老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的多因素Logistic 回歸分析

以老年高血壓伴CHF 患者是否發(fā)生MACE 作為因變量（否=0，是=1），以LVEF、NYHA 分級(jí)（Ⅰ～Ⅱ級(jí)=0，Ⅲ～Ⅳ級(jí)=1）、IL-2、IL-6、血清25-（OH）D3、NT-proBNP 作為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，LVEF 低水平、NYHA 分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)、IL-6、IL-2、25-（OH）D3 高水平、NT-proBNP 低水平為老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis on the influence of MACE in elderly hypertensive patients with CHF

2.5 血清25（OH）D3、NT-proBNP 對(duì)老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的預(yù)測(cè)價(jià)值

聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值高于血清25（OH）D3、NT-proBNP 單獨(dú)檢測(cè)對(duì)老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的預(yù)測(cè)價(jià)值。見表4、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表4 血清25（OH）D3、NT-proBNP 對(duì)老年高血壓伴CHF患者發(fā)生MACE 的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 Predictive value of serum 25（OH）D3 and NTproBNP for MACE in elderly hypertensive patients with CHF

3 討論

CHF 是屬于心臟病發(fā)展的終末階段，該階段患者的死亡率十分高，CHF 具有病情復(fù)雜、癥狀多變等主要特點(diǎn)，常以β 受體阻滯劑、利尿劑等藥物進(jìn)行臨床治療。而高血壓作為CHF 的危險(xiǎn)因素，會(huì)加重CHF 的病情，提高M(jìn)ACE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后。有研究表示，若患者出現(xiàn)明顯心衰癥狀后，其預(yù)后的結(jié)果通常不理想，因此找到準(zhǔn)確評(píng)估老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)為臨床工作的重點(diǎn)。

血清25（OH）D3 作為維生素在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，能夠用于提示體內(nèi)維生素D 的水平，血液濃度穩(wěn)定，且具有較為準(zhǔn)確、可靠以及便捷的臨床檢測(cè)方法［11］。且早有研究報(bào)道，機(jī)體內(nèi)穩(wěn)定的維生素D 水平能夠?qū)π难芷鸬奖Ｗo(hù)作用，因此維生素D 的缺乏和不足可能是心血管疾病發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的影響因素［12］。本研究結(jié)果顯示與亢國(guó)良等［3］研究結(jié)果一致，考慮可能是由于血清25（OH）D3 含量減低，反映維生素D 不足或缺乏，從而減低與CD3+/CD4+T 等免疫細(xì)胞的維生素D 受體的結(jié)合，導(dǎo)致抗炎因子水平下降，使得抗炎效應(yīng)減弱，患者心功能減弱，預(yù)后較差。且NYHA 分級(jí)中Ⅰ～Ⅱ級(jí)血清25（OH）D3 水平高于Ⅲ～Ⅳ級(jí)，進(jìn)一步說明血清25（OH）D3 降低與心功能減弱有關(guān)系。NT-proBNP 是一種由心肌細(xì)胞應(yīng)激后產(chǎn)生的心臟激素，能夠調(diào)節(jié)心血管自身的穩(wěn)定性，是目前心衰診療中應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物，能夠根據(jù)其濃度預(yù)測(cè)心衰病人發(fā)生心臟性猝死的可能性［13］。本研究結(jié)果顯示與陶紅志等［14］研究結(jié)果一致，且有相關(guān)研究表示，血清NT-proBNP 的水平會(huì)在心肌細(xì)胞受到損傷時(shí)有顯著提升，提示血清NT-proBNP 能夠用于預(yù)測(cè)和評(píng)估老年高血壓合并CHF 患者M(jìn)ACE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NYHA 分級(jí)中Ⅰ～Ⅱ級(jí)血清NT-proBNP水平低于Ⅲ～Ⅳ級(jí)，進(jìn)一步說明NT-proBNP 水平的升高與心功能減弱有關(guān)系。因此本研究采用ROC 曲線評(píng)估了血清25（OH）D3、NT-proBNP 對(duì)老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，血清25（OH）D3、NT-proBNP 以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)老年高血壓伴CHF 患者發(fā)生MACE 對(duì)應(yīng)的AUC 分別為0.849、0.837、0.915，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且兩個(gè)血清指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值，提示血清25（OH）D3、NT-proBNP 以及兩者聯(lián)合檢測(cè)可以預(yù)測(cè)老年高血壓伴CHF 患者出院6 個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生MACE。

此外本研究發(fā)現(xiàn)，NYHA 分級(jí)、LVEF 以及IL-2、IL-6 高水平均為老年高血壓合并CHF 患者發(fā)生MACE 的獨(dú)立影響因素，考慮可能原因?yàn)椋浩湟唬醒芯拷Y(jié)果［15］表示NYHA 分級(jí)為CHF 患者發(fā)生MACE 的危險(xiǎn)因素，隨著病情的發(fā)展，NYHA 分級(jí)的提高，患者的心肌細(xì)胞會(huì)發(fā)生不可逆損傷，因此患者的MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之變高；其二，LVEF作為反映血流動(dòng)力學(xué)變化的主要指標(biāo)之一，與心肌梗死病人的預(yù)后有較大的關(guān)聯(lián)，有相關(guān)研究［16］表示，LVEF 能夠作為急性ST 段抬高型心肌梗死患者術(shù)后發(fā)生MACE 的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相似；其三，IL-2、IL-6 作為促炎細(xì)胞因子，由于維生素D 缺乏，導(dǎo)致機(jī)體的抗炎效應(yīng)減弱，從而導(dǎo)致機(jī)體中的炎癥因子含量增加［17］。

綜上所述，血清25（OH）D3、NT-proBNP 預(yù)測(cè)老年高血壓伴CHF 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)具有較高的價(jià)值，可以為臨床預(yù)測(cè)MACE 發(fā)生提供參考價(jià)值。