培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌患者的效果

楊曉平，張小卿

（南平市建陽第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科1，腫瘤內(nèi)科2，福建 南平 354200）

肺腺癌是一種非小細(xì)胞肺癌，臨床以手術(shù)治療為主，但由于很多患者發(fā)現(xiàn)病灶時已處于晚期，失去了手術(shù)時機，只能采取鉑類藥物聯(lián)合化療的方案進行治療[1]。培美曲塞是一種新型的化療藥物，通過抑制葉酸代謝中的酶活性，從而影響細(xì)胞DNA 合成，抑制腫瘤生長[2]?？ㄣK是周期非特異性抗癌藥，直接作用于DNA，主要與細(xì)胞DNA 的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA 而抑制腫瘤的生長[3]。本研究探討培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌的效果以及對腫瘤標(biāo)志物水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年5 月—2019 年5 月本院治療的84例晚期肺腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織活檢或細(xì)胞學(xué)證實為肺腺癌；②局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，按照TNM 分期為ⅢB～Ⅳ期；③預(yù)期生存時間≥3 個月；④臨床資料完整；⑤年齡大于18 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有化療禁忌證；②已接受其他化療藥物或靶向藥物治療；③患有其他惡性腫瘤。根據(jù)治療方案不同將患者分為觀察組48 例和對照組36 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究獲得本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

項目 觀察組（n=48） 對照組（n=36） t/χ2 值 P 值性別 男 29（60.42） 21（58.33） 2.751 0.096女19（39.58） 15（42.67）年齡（歲） 61.25±9.06 60.42±8.65 1.912 0.058病程（月） 12.41±2.63 11.29±2.41 1.593 0.125 TNM 分期 ⅢB 期 32（66.67） 23（63.89） 3.801 0.052Ⅳ期 16（33.33） 13（36.11）

1.2 方法

觀察組采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療，對照組采用多西他賽聯(lián)合卡鉑治療，各藥物使用方法如下：①培美曲塞（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格：0.2 g）500 mg/m2體表面積，靜脈滴注10 min 以上，每21 天為1 周期，每周期的第1 天給藥；為減輕毒性，在首次給藥前7 天中和末次給藥后21 天，需要每日口服1 次低劑量葉酸制劑；首次給藥前1周內(nèi)，需要接受1 次維生素B12肌肉注射，此后每3 周期1 次，可與培美曲塞安排在同一天；給藥前1 天給予口服地塞米松片4 mg，每日2 次，連續(xù)3 天。②卡鉑（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格：0.1g），按AUC5～6 計算給藥[卡鉑劑量（mg）=AUC（mg/ml/min）×［肌酐清除率（ml/min）+25］AUC（mg/ml/min）]，每21 天給藥1 次。③多西他賽（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：20 mg）每3 周75 mg/m2體表面積，滴注1 小時，滴注1 天前口服地塞米松片每次8 mg，每日2 次，持續(xù)3 天。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：根據(jù)實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[12]進行療效評價，分為完全緩解（CR）：可見病灶完全消失，并持續(xù)1 個月以上；部分緩解（PR）：病灶減小大于30%，持續(xù)1 個月以上，無新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶減小＜30%，或增大＜20%，無新發(fā)病灶；疾病進展（PD）：病灶增大＞20%?？陀^緩解率（ORR）=CR 率+PR 率，疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。②不良反應(yīng)：記錄兩組在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適癥狀和異常檢查結(jié)果。③實驗室指標(biāo)：化療后3 個月檢測患者血清CYFRA21-1、CA199、TPS，按照儀器和試劑盒說明進行操作，并剔除不合格檢測樣本。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組ORR 和DCR 高于對照組（χ2=8.150、7.580，P=0.000、0.006），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

所有患者在治療期間未出現(xiàn)與用藥相關(guān)性死亡。觀察組疲勞、厭食、惡心、嘔吐、腹痛發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）；但觀察組白細(xì)胞減少、貧血、ALT/AST 升高發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.3 兩組實驗室指標(biāo)比較

治療后3 個月，觀察組血清CYFRA21-1、CA199、TPS 含量低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組實驗室指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組實驗室指標(biāo)比較（±s）

項目 觀察組（n=48） 對照組（n=36） t 值 P 值CYFRA21-1（ng/ml） 8.05±1.63 10.62±3.85 -2.693 0.010 CA199（U/ml） 42.02±6.61 56.78±11.02 -2.305 0.003 TPS（U/L） 136.15±20.04 165.24±26.15 -4.152 0.000

3 討論

3.1 治療效果分析

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ORR 和DCR 高于對照組（P＜0.05），表明培美曲塞與卡鉑聯(lián)合使用能明顯緩解肺腺癌患者疾病進程，有效控制疾病病情。分析可知，卡鉑是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，可與DNA 結(jié)合，形成交叉鍵，破壞DNA 的功能，使其不能再復(fù)制合成，對生長各期的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用[4]。培美曲塞是新一代多靶點抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，其結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團，通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，破壞和干擾葉酸依賴性代謝途徑而抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA 和RNA合成[5]?？梢?，二者聯(lián)合使用可協(xié)同提高治療效果。

3.2 不良反應(yīng)分析

本研究結(jié)果顯示，所有患者在治療期間未出現(xiàn)與用藥相關(guān)性死亡。觀察組疲勞、厭食、惡心、嘔吐、腹痛發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）；但觀察組白細(xì)胞減少、貧血、ALT/AST 升高發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這與培美曲塞、多西他賽的藥物副作用相關(guān)，使用培美曲塞的患者主要發(fā)生胃腸道反應(yīng)，而多西他賽主要影響血液系統(tǒng)，聯(lián)合鉑類使用并未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率[6]。因此，二者在腸道癥狀、血細(xì)胞檢查有差異，而總不良反應(yīng)無差異。

3.3 實驗室指標(biāo)分析

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后3 個月血清CYFRA21-1、CA199、TPS 含量低于對照組（P＜0.05），表明培美曲賽聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的分裂、增殖來達到抑制腫瘤生長的作用。分析認(rèn)為，培美曲塞為抗葉酸制劑，可降低多種葉酸相關(guān)酶活性抑制葉酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞葉酸依賴性代謝路徑，使細(xì)胞周期停滯于S 期，干預(yù)腫瘤細(xì)胞DNA 正常合成，阻斷細(xì)胞復(fù)制進程，抑制其增殖，降低相關(guān)腫瘤細(xì)胞因子?？ㄣK可直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA，并和DNA 內(nèi)的堿基形成鏈間與鏈內(nèi)的鏈接，通過阻斷腫瘤細(xì)胞DNA 的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致其凋亡[7]。因此，二者聯(lián)合使用可大幅度降低腫瘤細(xì)胞因子的表達。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌的效果良好，可降低腫瘤細(xì)胞因子表達，安全性較高。但本研究尚存在一定的局限性：一是樣本量小，需要多中心、大樣本研究；二是隨訪時間較短，僅研究其近期療效，將對患者繼續(xù)進行長期隨訪，以觀察其對生存率和生存時間的影響。