厄洛替尼聯(lián)合全腦局部推量放射治療肺腺癌伴多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者的臨床觀察

陳翔藝

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院，福建 353000）

肺癌在惡性腫瘤疾病中，其發(fā)病率與病死率均居于首位［1］。按照病理類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)，非小細(xì)胞肺癌約占80%左右［2］。非小細(xì)胞肺癌患者因?yàn)榕R床表現(xiàn)缺乏特異性，一部分患者在疾病確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，生存時(shí)間預(yù)計(jì)低于3個(gè)月［3］。其中腺癌發(fā)生多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的機(jī)率較高，可能是因?yàn)橄侔┲泻胸S富的血管，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞容易通過(guò)血行傳播轉(zhuǎn)移到顱內(nèi)所致［4］。因?yàn)榉蜗侔┏Ｒ?guī)化療藥物耐藥性的增加，導(dǎo)致肺癌腦轉(zhuǎn)移患者傳統(tǒng)以化療為主的臨床治療工作進(jìn)入瓶頸期，療效難以提高。而肺癌的靶向治療卻獲得了突破性的進(jìn)展，其中臨床比較常見(jiàn)的靶向藥物是厄洛替尼，該藥物不良反應(yīng)少，在很大程度上可有效地延長(zhǎng)患者的生存周期，改善預(yù)后質(zhì)量［5］。全腦局部推量放療能夠有效彌補(bǔ)立體定向放療技術(shù)（SRS）對(duì)放療設(shè)備要求高、腦轉(zhuǎn)移瘤體數(shù)量和體積受限等方面的不足，其劑量?jī)?yōu)勢(shì)突出，能夠最大限度降低對(duì)正常腦組織結(jié)構(gòu)的損傷，增強(qiáng)腫瘤控制率［6-7］。鑒于此，本研究對(duì)肺腺癌伴多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者行厄洛替尼聯(lián)合全腦局部推量放射治療，取得一定效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月—2019年12月本院就診的50例肺腺癌伴多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者，依據(jù)不同治療方式分為對(duì)照組與研究組各25例。對(duì)照組患者男15例，女10例，年齡40～79歲，平均（58.10±1.40）歲；研究組患者男13例，女12例，年齡40～80歲，平均（58.00±1.50）歲，患者年齡、性別、病情等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)過(guò)病理檢查符合肺腺癌確診標(biāo)準(zhǔn)；②增強(qiáng)CT檢查、增強(qiáng)MRI檢查結(jié)果顯示腦轉(zhuǎn)移，而且發(fā)現(xiàn)不少于1個(gè)能夠測(cè)量的病灶；③表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）為陽(yáng)性，K-Ras基因未見(jiàn)突變；④生存時(shí)間預(yù)計(jì)超過(guò)3個(gè)月；⑤患者及家屬對(duì)本研究知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心腦肝腎等器官?lài)?yán)重性功能異常；②精神智力異常，溝通交流不暢；③凝血功能障礙、免疫系統(tǒng)缺陷、其他惡性腫瘤、呼吸障礙、活動(dòng)性感染；④對(duì)本次研究所用藥物有過(guò)敏情況；⑤基礎(chǔ)資料不全，隨訪失聯(lián)。

1.3 方法 兩組均行全腦局部推量放射治療。采用6MV德國(guó)西門(mén)子Primus-Hi醫(yī)用電子直線加速器進(jìn)行三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療，協(xié)助患者選擇仰臥體位，雙手在身體兩側(cè)放置，頭部使用頭部熱塑面膜進(jìn)行固定，通過(guò)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）模擬定位，層厚3 mm，將CT數(shù)據(jù)傳入醫(yī)科達(dá)XIO 4.64計(jì)劃系統(tǒng)構(gòu)建病灶圖像，參考增強(qiáng)MRI，在增強(qiáng)掃描CT圖像上勾畫(huà)CTV作為全腦，GTV是顱腦中腫瘤病灶，充分考慮擺位誤差情況，GTV外擴(kuò)到0.3 cm作為GTV-P，CTV外擴(kuò)到0.3 cm作為PTV，PTV放療劑量為40 Gy/20 F，2 Gy/F，5次/周，GTV-P放療劑量為50 Gy/20 F，2.5 Gy/F，5次/周。同時(shí)將危及器官勾畫(huà)出來(lái)，如腦干、眼球、兩側(cè)晶狀體、兩側(cè)視神經(jīng)、視交叉及垂體。危及器官腦干劑量最大不可超過(guò)54 Gy，眼球不可超過(guò)50 Gy，晶狀體不可超過(guò)5 Gy，視神經(jīng)不可超過(guò)54 Gy，視交叉不可超過(guò)54 Gy。物理師必須嚴(yán)格遵照上述要求在TPS上設(shè)計(jì)放療計(jì)劃，放療計(jì)劃需2名醫(yī)師確認(rèn)，放療醫(yī)師要對(duì)計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證，無(wú)誤后展開(kāi)治療。研究組聯(lián)合厄洛替尼（生產(chǎn)廠家：F.Hoffmann-La Roche Ltd，注冊(cè)證號(hào)H20090223，規(guī)格：150 mg×30）口服，150 mg/次，1次/d，用藥時(shí)間不低于4周，放療結(jié)束后仍需繼續(xù)服用該藥物，直到患者無(wú)法耐受或者病情進(jìn)展為止。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 比較患者臨床療效 患者放療結(jié)束2個(gè)月后，行頭顱MRI平掃+增強(qiáng)復(fù)查，根據(jù)RECIST1.1（實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)患者臨床療效展開(kāi)評(píng)價(jià)對(duì)比。依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，腫瘤病灶全部消失評(píng)價(jià)為完全緩解；全部目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑總和縮小超過(guò)30%評(píng)價(jià)為部分緩解；腫瘤病灶變化未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，但尚未達(dá)到惡化標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)為穩(wěn)定；影像學(xué)檢查結(jié)果顯示目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑總和最少增加20%，直徑總和增加超過(guò)5 mm，身體其他部位出現(xiàn)新發(fā)癌灶均評(píng)價(jià)為病情發(fā)展惡化。總有效以（完全緩解＋部分緩解）/總例數(shù)×100%計(jì)算。

1.4.2 比較患者生存情況 包括1年生存率、生存時(shí)間兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4.3 比較患者不良反應(yīng)情況 不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組和對(duì)照組總有效率分別為88.00%和60.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組患者生存情況比較 研究組1年生存率80.00%，對(duì)照組1年生存率60.00%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；研究組生存時(shí)間均值（14.10±2.00）個(gè)月，對(duì)照組生存時(shí)間均值（9.85±1.50）個(gè)月，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生存情況比較（x±s）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 兩組不良反應(yīng)比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

3 討論

肺癌在腫瘤疾病中發(fā)病率最高，約有3成的非小細(xì)胞癌患者在疾病確診時(shí)已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，伴有EGFR基因突變的肺腺癌患者與普通患者相比，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的機(jī)率更高［8-9］。目前肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者可借助手術(shù)、化療、放療、靶向治療等綜合干預(yù)方案，其中放療在臨床治療中的使用最為常見(jiàn)。常規(guī)放療主要有全腦放療（WBRT）、立體定向放射技術(shù)等方式，以往的臨床治療中，針對(duì)肺癌伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，多行WBRT干預(yù)，但因全腦放療會(huì)損傷正常腦組織功能，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)造成短期內(nèi)認(rèn)知功能下降，從而限制了放療次數(shù)以及藥物使用劑量，WBRT控制顱內(nèi)腫瘤病灶的效果并不理想［10-11］。相關(guān)臨床研究顯示［12］，SRS優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)為可以對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)定位，放療劑量較為集中，能夠有效保護(hù)腫瘤周?chē)＝M織結(jié)構(gòu)，對(duì)局部腫瘤控制效果較為明顯，已經(jīng)逐步替代了WBRT。

研究數(shù)據(jù)顯示，研究組臨床療效高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），表明厄洛替尼聯(lián)合全腦局部推量放射干預(yù)效果較為理想。這是因?yàn)閱渭兪褂肧RS治療肺癌伴腦轉(zhuǎn)移，只能單純治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，短期內(nèi)新發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)幾率會(huì)隨之增加［13-14］。有文獻(xiàn)表明，肺腺癌伴多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者放療后可能會(huì)因?yàn)榘┘?xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)導(dǎo)致患者生存時(shí)間延長(zhǎng)不明顯，單純?nèi)X局部推量放射治療該疾病的局限性較強(qiáng)［16-17］。厄洛替尼屬于第一代表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）藥物，其藥理機(jī)制是通過(guò)和ATP進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子，同細(xì)胞內(nèi)部相關(guān)成分展開(kāi)互相競(jìng)爭(zhēng)，阻礙表皮生長(zhǎng)因子磷酸化過(guò)程，從而抑制信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)加快腫瘤細(xì)胞凋亡速度的目的，充分發(fā)揮出抑癌作用［18］。以往臨床在針對(duì)肺腺癌伴多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移時(shí)，含鉑雙藥化療是一線經(jīng)典方案，但是化療不良反應(yīng)較大，大多數(shù)患者耐受性不高，特別是老年患者，而且大多數(shù)化療藥物無(wú)法穿透血腦屏障，所以對(duì)多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移控制情況不理想［19］。厄洛替尼同其他化療藥物對(duì)比，前者分子結(jié)構(gòu)更小，藥物的代謝活性產(chǎn)物可以輕松穿透血腦屏障，腦脊液滲透率大約在5%，同全腦局部推量放射治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠加快放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡速度，對(duì)細(xì)胞再增殖進(jìn)行有效抑制，同時(shí)還能對(duì)放療造成的損傷進(jìn)行修復(fù)，從而充分發(fā)揮了和放療的協(xié)同作用，提高了臨床療效［20］。郗廣彪［21］將厄洛替尼聯(lián)合全腦放療用于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療中，實(shí)驗(yàn)組非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床治療效果高于參照組，組間具有明顯差異（P＜0.05），與研究結(jié)果一致。

研究數(shù)據(jù)顯示，研究組1年生存率、生存時(shí)間均值高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。150 mg的厄洛替尼其生物利用度大約為60%，藥物使用4 h后能夠達(dá)到血漿峰值，可以在餐前1 h或者餐后2 h口服使用，藥物利用度提高，藥效得到充分發(fā)揮。厄洛替尼可以對(duì)EGFR進(jìn)行抑制，能夠?qū)δ[瘤信號(hào)通路激活造成阻礙，使信號(hào)不能傳導(dǎo)，從而促使腫瘤細(xì)胞凋亡速度加快，使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)減少，有利于穩(wěn)定和改善病情，提高生存率，延長(zhǎng)生存周期。本次研究結(jié)果同瞿霏霏等［22］一致。

本研究數(shù)據(jù)顯示，兩組不良反應(yīng)比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示研究組患者在治療耐受性方面效果較為良好，這可能是因?yàn)槎蚵逄婺徇x擇性較高，副作用小，口服用藥快捷方便，患者容易接受，從而使治療耐受性得到提高，臨床療效獲得保證。但是本次研究所納入樣本例數(shù)較少，研究結(jié)果可能會(huì)有偏倚，并且未從神經(jīng)功能等方面進(jìn)行專(zhuān)業(yè)分析，所以在以后的研究工作將增加樣本例數(shù)，并且從神經(jīng)功能等方面進(jìn)行深入研究，以提高研究的說(shuō)服力。

綜上所述，肺腺癌伴多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者行厄洛替尼聯(lián)合全腦局部推量放射治療，臨床療效尚佳，可有效地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高治療耐受性，該聯(lián)合療法具有進(jìn)一步探索的意義，可用于臨床。