健脾益肝方對非酒精性脂肪性肝病患者脂肪分布及脂代謝的影響*

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與遺傳易感、代謝應(yīng)激和環(huán)境因素緊密相關(guān)的臨床病理綜合征，包括從單純性肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎到肝硬化和肝細胞癌的疾病譜

。NAFLD除了存在肝病殘疾和肝臟相關(guān)死亡的風險外，還易導(dǎo)致多器官持續(xù)性損害并與動脈粥樣硬化性心血管疾病、代謝綜合征及其組分(腹形肥胖、高血糖、血脂紊亂等)及慢性腎病等疾病的高發(fā)密切相關(guān)

。肝臟脂肪持續(xù)蓄積作為NAFLD病程進展的重要環(huán)節(jié)，更易受到脂質(zhì)氧化、炎癥因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等的“多重打擊”，加速肝纖維化和肝硬化的進程。目前NAFLD的治療主要包括改變不良生活方式和藥物治療，其中生活方式干預(yù)對大部分血清轉(zhuǎn)氨酶正常或輕度異常的患者難以長期堅持，而相關(guān)藥物如降脂藥、保肝抗氧化藥、胰島素增敏劑等對NAFLD患者肝臟脂質(zhì)蓄積和肝纖維化逆轉(zhuǎn)尚無肯定療效

?；A(chǔ)和臨床研究均表明中藥復(fù)方在NAFLD肝臟脂肪合成和代謝環(huán)節(jié)中具有多靶點、多途徑的藥理學作用，促進機體氧化/抗氧化系統(tǒng)平衡

。因此，本研究采用中西醫(yī)結(jié)合的方式，探討多學科管理下的生活方式干預(yù)聯(lián)合健脾益肝方對NAFLD患者脂肪分布及脂代謝的影響，以期為臨床治療提供更多可能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 80例患者均來源于2018年1月至2019年12月南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院脂肪肝多學科協(xié)同門診，按隨機數(shù)字表法分為對照組40例和治療組40例。對照組患者男29例，女11例；年齡15～72歲，平均(35.43±11.03)歲。治療組患者男27例，女13例；年齡16～62歲，平均(35.30±11.18)歲。兩組患者在性別、年齡等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(

>0.05)，具有可比性。本研究已通過江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準，且所有受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南》制定

：①無過量飲酒史(過去1年飲酒折合乙醇量男性<210 g/周，女性<140 g/周)；②除外自身免疫性肝炎、β脂蛋白缺乏血癥、全胃腸外營養(yǎng)等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病；③可有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶增高，以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高為主，或伴有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽固醇(TC)等指標升高；④可合并有代謝綜合征相關(guān)組分，如腹形肥胖、高血壓、高血糖、高甘油三酯血癥等；⑤肝組織學活檢或影像學表現(xiàn)符合NAFLD診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見》中肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)證制定脾虛濕熱證標準

。主癥：右脅脹滿或痛；次癥：周身困重、腹痛欲瀉、胸脘痞悶；舌脈：舌淡邊有齒痕，苔薄白或白膩；脈弦滑或滑數(shù)。

1.3 納入標準 ①符合上述NAFLD診斷標準者；②患者知情，同意參加臨床觀察，并自愿簽署同意書者。

1.7 療效判定標準 ①顯效：BMI較治療前降低10%以上，TC較治療前降低20%以上，TG較治療前降低40%以上；②有效：BMI較治療前降低5%～10%，TC較治療前降低10%～20%，TG較治療前降低20%～40%；③無效：未達有效標準

。

式中，a是和吸附反應(yīng)初始速度有關(guān)的常數(shù)；b指與吸附活化能有關(guān)的常數(shù)；qt為t時刻Cd的吸附量(mg/kg)；k2為偽二級反應(yīng)速率常數(shù)〔kg· (mg/h)〕；qe為Cd平衡吸附量(mg/kg)。

2.3 兩組患者治療前后脂肪分布指標比較 見表3。

考慮到實際的工藝加工過程中，會存在一定的加工誤差，因此在涉及電阻、電容、電感等的取值時，避免取臨界值，即如果元件取值的微小波動會造成電路性能的巨大差異，那么就需要對電路網(wǎng)絡(luò)中的相關(guān)元件重新設(shè)計取值，消除由于電路性能對元件值過于敏感而造成的不利影響。

儀表電纜的交流額定電壓在500 V以下，電纜線徑一般在7～30 mm。當傳輸弱電信號時，儀表電纜需要抑制外界噪聲和寄生信號，在苛刻的現(xiàn)場環(huán)境下保證信號傳輸?shù)木?。根?jù)電纜的性能和使用場合的不同，儀表電纜的結(jié)構(gòu)也有所差異。儀表電纜的基本結(jié)構(gòu)包括導(dǎo)體、絕緣層、分屏/總屏、內(nèi)護套、鎧裝層和外護套等[5]，儀表電纜的基本結(jié)構(gòu)如圖1所示。

1.5.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上予健脾益肝方治療。方藥組成：茯苓、白芍、生薏苡仁、澤蘭、五味子、黃連、生山楂、蠶砂等9味中草藥組成，以上諸藥煎煮濃縮至25 g/包的膏劑，早晚各1次，2包/次，空腹分服。療程均為3個月。

1.6 觀察指標 肥胖指標和脂肪分布指標：患者清晨排空尿液后，利用InBody 720身體成分分析儀測量體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體脂率(BFP)、腰臀脂肪比率(WHR)、軀干脂肪質(zhì)量指數(shù)(TFMI)、四肢脂肪質(zhì)量指數(shù)(LFMI)、內(nèi)臟脂肪面積(VFA)。血脂指標：測定TC、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。生物電阻抗技術(shù)監(jiān)測脂肪質(zhì)量及分布，定期監(jiān)測肝腎功能、血脂指標。

1.5.1 對照組 在營養(yǎng)科及康復(fù)科醫(yī)師的指導(dǎo)下予生活方式干預(yù)：①制定科學膳食結(jié)構(gòu)，定時定量，低糖低脂，葷素搭配，均衡營養(yǎng)，補充維生素，增加膳食纖維，減少飽和脂肪酸攝入等；②指導(dǎo)科學運動鍛煉：根據(jù)患者實際情況及興趣愛好選擇運動方式(慢跑、跳繩、游泳等)，保持中等量有氧運動，每天累計鍛煉時間約30 min。

1.4 排除標準 ①嚴重酗酒者；②合并嚴重心腦血管、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等疾病者，腎功能嚴重不全者；③藥物過敏、禁忌者；④妊娠期或哺乳期者；⑤入選前2周內(nèi)服用過保肝、降酶藥物者；⑥肝癌及其他惡性腫瘤患者；⑦拒絕簽署知情同意書者。

2.4 兩組患者治療前后血脂指標比較 見表4。

2 結(jié)果

在虛擬環(huán)境中整合傳感器獲取的數(shù)據(jù)，不僅可以監(jiān)測和優(yōu)化各個注塑成型周期，還能監(jiān)測和優(yōu)化整個工藝過程。模腔壓力監(jiān)測需要自動或者動手設(shè)置好待測部件，然后觀察傳感器輸出的曲線，是否按照預(yù)定方式通過待測部件，再根據(jù)結(jié)果顯示“正?！被颉爱惓！北憧蓪⑦@些部件按照好壞進行分類。此外用戶還可以基于模型對明確的質(zhì)量特性進行預(yù)測，根據(jù)在線質(zhì)量預(yù)測為基礎(chǔ)，能夠預(yù)先對每個成品部件做出可靠的評估。

2.2 兩組患者治療前后肥胖指標檢測結(jié)果 見表2。

1.5 治療方法

針對ELV充電站設(shè)施選址研究，在保證物流車自身充電需量的前提下，滿足客戶個性化配送服務(wù)的需求。充電站在選址時需要考慮經(jīng)濟、社會等因素的影響，具體解釋如下。

2.1 兩組患者臨床療效 見表1。

3 討論

NAFLD是以超過5%的肝細胞出現(xiàn)不同程度的脂肪變性，并除外酒精、藥物等繼發(fā)性肝損因素為特征的一類疾病。雖然肝細胞內(nèi)脂肪沉積作為脂質(zhì)代謝環(huán)節(jié)中脂肪酸生成增多和氧化、輸出減少的適應(yīng)性保護反應(yīng)

，但此過程中過剩的脂肪酸及其氧化分解的中間產(chǎn)物(神經(jīng)酰胺、活性氧自由基、脂質(zhì)過氧化物等)具有很強的肝毒性，它們也能夠作為底物參與脂毒性物質(zhì)的合成誘導(dǎo)肝細胞的炎癥、損傷和死亡

。脂質(zhì)代謝紊亂除了對肝臟脂肪沉積和脂毒性凋亡的促進作用外，也會與其他發(fā)病機制產(chǎn)生協(xié)同作用：Kupffer細胞和星狀細胞在脂質(zhì)過氧化物的長期刺激下被激活并誘導(dǎo)促炎因子如IL-6、IL-1β的表達，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)

；胰島素抵抗能夠加速肝臟脂肪酸的攝取與合成并促進脂質(zhì)以TG形式的沉積

；腸道菌群失調(diào)和腸道屏障改變通過增加脂多糖的分泌激活肝內(nèi)Toll樣受體4的表達，進一步提高游離脂肪酸的循環(huán)水平

?？傊?，脂質(zhì)代謝參與NAFLD發(fā)生發(fā)展的全程，脂肪沉積作為其在肝臟中的核心表現(xiàn)，定期監(jiān)測將有助于該病的預(yù)防和治療。生活方式干預(yù)作為目前公認且有效的治療方法，仍然存在患者依從性較差、難以長期維持等問題。而針對代謝紊亂、氧化應(yīng)激、肝臟炎癥及纖維化等靶點的藥物雖然取得了一定的臨床進展，但其療效及安全性尚待觀察

。本研究在指導(dǎo)患者體育鍛煉、改善膳食結(jié)構(gòu)、定期監(jiān)測體脂及體重的基礎(chǔ)上，給予健脾益肝方治療，顯著改善了患者的肥胖指標和血脂水平，其中對軀干和內(nèi)臟脂肪質(zhì)量改善最為明顯，提示健脾益肝方可能通過調(diào)節(jié)患者機體的脂質(zhì)代謝，減輕軀干和內(nèi)臟的脂肪蓄積而發(fā)揮作用，其機制尚需進一步實驗研究加以驗證。

NAFLD屬中醫(yī)學“脅痛”“肝癖”“積聚”等范疇，其發(fā)生與肝、脾等臟腑密切相關(guān)。若飲食不節(jié)，或久病體虛，或勞逸失度，均可導(dǎo)致脾虛乏源，肝血失充，肝以血為本，肝體失于陰液涵養(yǎng)則疏泄失度，促使痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物形成，久病遷延，則肝陰肝體易虛易損，肝陽肝氣易郁易結(jié)

。在此基礎(chǔ)上濕、熱、痰、濁蘊結(jié)肝體，相互搏結(jié)，陰血黏滯，血運不暢，肝氣疏泄受阻，加重氣血津液的輸布代謝障礙，導(dǎo)致惡性循環(huán)

。《謙齋醫(yī)學講稿》曰：“肝藏血，以血為體，以氣為用”

，肝陰和肝體屬于肝臟生理活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，而肝陽和肝氣則是肝臟功能的具體表現(xiàn)，前者為肝體，后者為肝用。肝以血為自養(yǎng)，血足則肝體自充，肝充則陽氣升動，以柔和之體顯其剛勁之質(zhì)，其暢茂之性得以沖和條達。體與用相互協(xié)調(diào)、相互影響，共同促進肝主疏泄和主藏血功能的正常運行。NAFLD患者初期由于過食肥甘厚膩，或墮怠少動而導(dǎo)致氣血津液運行遲緩，易釀生痰濁，肝內(nèi)膏脂瘀積，肝體失于濡潤涵養(yǎng)，但尚未影響肝用，若不加控制，則肝體損于濕熱、痰濁、氣滯，肝陽失于溫煦、推動、興奮，虛實夾雜，體用互病。三焦氣機阻滯，肝體尤甚，則右脅脹滿或痛；水濕內(nèi)停，重濁黏滯，留滯四肢則周身困重，留滯胃脘則胸脘痞悶；痰濁壅盛，困遏脾陽，或肝氣失司，橫逆犯脾，則腹痛欲瀉。對其治療，應(yīng)采用“體用同調(diào)，剛?cè)岵钡脑瓌t，既需養(yǎng)肝體以助肝用，又要調(diào)肝用以益肝體，方能取得良效

。

部件交點裝配協(xié)調(diào)中，兩交點連線即為裝配交點軸線，圖3所示為交點軸線T-Map的構(gòu)建流程。首先，依據(jù)公差規(guī)范的語義明晰交點軸線公差域，設(shè)定交點軸線公差域的局部坐標系，并確定交點軸線的變動自由度。接著，利用式(1)建立交點軸線公差域的邊界面方程，確定公差域的邊界；利用式(2)求解交點軸線的變動位置。然后，依據(jù)變動自由度確定T-Map的維度，將交點軸線映射為T-Map中的點，確定T-Map的極限映射點和邊界，通過設(shè)定T-Map基本單形將T-Map中映射點的坐標轉(zhuǎn)換成規(guī)范重心坐標。最后，對T-Map進行降維，獲得交點軸線偏差的2維、3維空間坐標變動域，得到檢測點的坐標誤差范圍。

健脾益肝方深合《素問·藏氣法時論》 “肝苦急，急食甘以緩之”“脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之”之旨

，多以甘、酸為性味，以酸泄?jié)櫢稳岣?，以甘緩益肝補脾。方中重用甘淡平的茯苓、生薏苡仁健脾氣以實脾土，使氣血生化有源，共為君藥；以五味子益氣生津，白芍柔肝斂陰，二者酸甘化陰共滋肝體，既養(yǎng)肝陰，又補肝血，以苦寒黃連清熱燥濕，助郁熱消散，酸甘山楂化濁降脂，利痰濁疏泄，苦辛澤蘭活血祛瘀，理肝脾之血，共為臣藥；佐以甘溫蠶沙化濕和胃，亦防苦寒敗傷脾胃之虞?？v觀全方，立足痰濕內(nèi)阻，脾失健運，氣血瘀滯，肝體用失調(diào)的病機特點，以補脾氣，緩肝急，潤肝燥為主，輔以理肝氣，活肝血，化痰濁，燮理體用，剛?cè)嵯酀?，方能藏泄有度，氣血調(diào)和，正合葉天士“肝為剛臟，非柔潤不能調(diào)和也”之意。

本研究結(jié)果顯示，健脾益肝方聯(lián)合生活方式干預(yù)治療NAFLD療效顯著，初步表明了健脾益肝方在調(diào)節(jié)患者血脂紊亂方面的作用。患者體內(nèi)脂肪含量及分布定量分析顯示，健脾益肝方顯著逆轉(zhuǎn)了軀干及內(nèi)臟的脂質(zhì)沉積，阻止了該病的進展，同時BFP和WHR差異也從側(cè)面表明中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢。通過健脾益肝來涵養(yǎng)肝血、條達肝氣，使體用互助互促，符合肝臟“體陰而用陽”的生理特點，臨床療效顯著。

綜上所述，肝臟脂肪持續(xù)蓄積作為NAFLD發(fā)展過程及預(yù)后療效的關(guān)鍵，與包括胰島素抵抗、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙在內(nèi)的多種機制互為因果，而脂代謝紊亂及肝臟脂肪蓄積往往伴隨疾病發(fā)生發(fā)展全程，對其的調(diào)控及監(jiān)測具有重要意義。健脾益肝方養(yǎng)肝體而順肝用，能顯著改善NAFLD患者的肥胖和脂代謝紊亂，逆轉(zhuǎn)軀干及內(nèi)臟脂質(zhì)沉積，值得臨床推廣應(yīng)用。

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