“先天性黑矇”將有中國藥

黃祺

遺傳性視網(wǎng)膜疾病的患病率為1/3000～1/5000， 以中國每年1500萬新生兒計(jì)算，這就相當(dāng)于4500份失明“判決書”。

來自河南鄭州的小易（化名）今年只有11歲，但已是一位有著10年病程的遺傳性視網(wǎng)膜疾病“老患者”了。1歲時(shí)，小易的爸爸就發(fā)現(xiàn)了孩子的異常?！皩W(xué)走路的時(shí)候就經(jīng)常摔跤，特別一到晚上，她就好像什么都看不見了?！碧栆幌律?，小易眼里斑斕的世界就將消失不見。讓父母更為心焦的是，隨著年齡增長(zhǎng)，孩子白天視力也在不斷下降，學(xué)習(xí)越來越費(fèi)勁，漸漸地，孩子的笑容越來越少。

爸爸媽媽帶著孩子四處求醫(yī)，每到一家醫(yī)院，他們往往只能聽到同樣的一句話：“孩子得的是遺傳病，是先天性黑矇，目前沒有辦法，等等吧，等科學(xué)發(fā)展了也許就有希望了……”這一等就是快十年。

先天性黑矇是遺傳性視網(wǎng)膜疾病的一種，孩子的視力會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)逐漸下降，患者只能等待徹底失明一天的到來。像小易這樣的患者在國內(nèi)為數(shù)不少，遺傳性視網(wǎng)膜疾病的患病率為1/3000～1/5000，以中國每年1500萬新生兒計(jì)算，這就相當(dāng)于4500份失明“判決書”。

遺傳性視網(wǎng)膜眼病是兒童及工作年齡人群致盲的首要病因，因其中絕大多數(shù)缺乏有效干預(yù)手段，長(zhǎng)期以來被稱作“不可治”眼病，盡管國際上已有獲批上市的基因治療藥物，但動(dòng)輒上百萬美元的“天價(jià)藥”，讓大部分患者望而卻步。

如今，這一難題終獲撬動(dòng)，在黑暗中掙扎的數(shù)十萬患者的未來有望被重新點(diǎn)亮。近日，中國眼病臨床研究“國家隊(duì)”、上海市第一人民醫(yī)院眼科中心（國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)中心）開啟了國內(nèi)首個(gè)“先天性黑矇”基因治療臨床研究。這意味著國內(nèi)自主研發(fā)基因治療眼科新藥步入了“轉(zhuǎn)化快車道”，在給遺傳性眼病盲人帶來光明希望的同時(shí)，有望填補(bǔ)我國自主研發(fā)基因治療藥物領(lǐng)域的空白。

“中國有超過50萬被遺忘的盲人，他們之中快的可能在二三十歲就失明，慢的會(huì)到五六十歲失明。”上海市第一人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、眼科中心主任孫曉東教授告訴記者。

遺傳性視網(wǎng)膜疾病患者由于攜帶了致病的突變基因，造成其視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞功能損傷甚至完全死亡。由于神經(jīng)細(xì)胞一旦死亡就無法再生，患者視力會(huì)隨著病情發(fā)展逐步喪失，常規(guī)的治療手段對(duì)這一類基因疾病基本無效。對(duì)患者和家屬來說，不僅要面對(duì)慢慢失明的恐懼和失明造成的工作生活障礙，還要承受高昂的照護(hù)費(fèi)用，更擔(dān)心下一代也被遺傳。

每一個(gè)遺傳性視網(wǎng)膜疾病患者的家庭都承受了巨大的痛苦，被稱為“家族的夢(mèng)魘”。上海市一眼科基因治療研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、眼底科副主任王泓回憶道，“在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，我們雖然能確診這類疾病，但在治療上卻無能為力”。

2017年12月，一種名為L(zhǎng)uxturna的眼科基因治療藥品在美國上市，能夠治療患有特定類型“先天性黑矇”的兒童和成人患者，不過動(dòng)輒近百萬美元的治療費(fèi)用成了橫亙?cè)诮^大部分患者面前的天塹。另外，我國遺傳性眼病的致病基因突變譜與國外不同，部分比較集中的致病基因和突變熱點(diǎn)具有國人突變特點(diǎn)，使得國外研發(fā)的靶點(diǎn)類藥物對(duì)國內(nèi)患者并不完全適用。因此，探索國人的突變熱點(diǎn)，并針對(duì)國人遺傳性眼病特點(diǎn)開發(fā)精確治療技術(shù)，搭建高效高質(zhì)量的基因治療技術(shù)平臺(tái)成了當(dāng)務(wù)之急。

作為國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)中心的依托單位，上海市第一人民醫(yī)院眼科中心研究團(tuán)隊(duì)依托上海市眼視覺光醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心和上海市眼底病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，聯(lián)合朗信生物承擔(dān)下了這一攻關(guān)任務(wù)。市一眼科產(chǎn)學(xué)醫(yī)研合作團(tuán)隊(duì)作為先行者，幾乎是摸著石頭過河，從查閱文獻(xiàn)，提出假設(shè)，到設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⒂^察評(píng)估療效，往往99%的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都是失敗的，但必須為了1%的可能性去不斷嘗試。

到2018年，上海市一眼科研究團(tuán)隊(duì)已建立了一整套符合國際規(guī)范和中國人群特點(diǎn)的遺傳性視網(wǎng)膜疾病臨床診療流程及基因檢測(cè)分析流程，并且建立了全國多中心遺傳性視網(wǎng)膜疾病分子診斷信息管理系統(tǒng)。在上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和各兄弟醫(yī)院的大力支持下，團(tuán)隊(duì)還建立了上海市遺傳性眼病自然病程觀察研究隊(duì)列。

經(jīng)過前期大量準(zhǔn)備，藥物安全委員會(huì)、科學(xué)委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)以及科技部人類遺傳資源管理辦公室登記備案。研究團(tuán)隊(duì)在詳細(xì)檢查、嚴(yán)格評(píng)估和篩選后，于2021年6月正式開始臨床研究探索，小易成了首批6位入組志愿者中年齡最小的一位。

研究團(tuán)隊(duì)成員、市一醫(yī)院遺傳性眼病陳潔瓊博士、李彤博士介紹說，“雖然只是一個(gè)小規(guī)模探索性研究，但是我們是按照最嚴(yán)格的國際注冊(cè)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行，確保前期探索得到的臨床數(shù)據(jù)是有價(jià)值的，是可以溯源和科學(xué)的。臨床試驗(yàn)的每一項(xiàng)臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)，我們都建立了SOP，每一個(gè)步驟都進(jìn)行了反復(fù)推演，每一條項(xiàng)目的觀察反饋時(shí)間精確到15分鐘，以防范可能的意外，最大程度確保受試者的安全?！焙献鞴痉浅８锌拔覀冏隽四敲炊嗯R床試驗(yàn)，沒有見到過如此嚴(yán)謹(jǐn)和‘要求高’的臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)”。

2021年9月16日，小易的右眼接受了視網(wǎng)膜下注射?；蛩幬镏委煹臉?gòu)思來自于我們非常熟悉又陌生的生物體——病毒?！爸亟M腺相關(guān)病毒”（AAV）作為治療用的基因傳遞載體，這種病毒沒有通常病毒的致病作用，也不會(huì)自我復(fù)制造成傳播，經(jīng)過生物工程改造的病毒可以帶著目的基因片段進(jìn)入由于基因突變而影響功能的細(xì)胞，在那里進(jìn)行功能修復(fù)。

這個(gè)操作應(yīng)用在眼科疾病中，不僅要求藥物本身的安全，還要求操作者極其精湛的技巧——通過手術(shù)把藥物精確地注射到只有0.3毫米厚的視網(wǎng)膜組織里，堪比發(fā)絲上的微雕。

作為國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)中心的依托單位，上海市第一人民醫(yī)院眼科中心研究團(tuán)隊(duì)依托上海市眼視覺光醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心和上海市眼底病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，聯(lián)合朗信生物承擔(dān)下了這一攻關(guān)任務(wù)。

上海市第一人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、眼科中心主任孫曉東教授（右）與小患者。

小患者治療后的日記。

研究團(tuán)隊(duì)甄選、優(yōu)化了特定的AAV，形成了一個(gè)“假病毒”，它攜帶正常的RPE65基因并特異識(shí)別病變細(xì)胞——視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，像一個(gè)內(nèi)部的工廠開始源源不斷地產(chǎn)生患者缺少的RPE65蛋白?；蛩幬锏奶攸c(diǎn)是“一次注射，長(zhǎng)期表達(dá)”，導(dǎo)入藥物會(huì)在RPE細(xì)胞內(nèi)持續(xù)表達(dá)出具有正常功能的RPE65蛋白質(zhì)，小易的視力將會(huì)慢慢得以提升。

12月16日，在接受注射后3個(gè)月，記者在上海市第一人民醫(yī)院眼科見到了小易。復(fù)查結(jié)果顯示，小易的右眼狀況良好，視力從原先的9個(gè)字母提升到了47個(gè)字母。

更為可喜的是，小易的暗視力大大提升，在樓道、停車場(chǎng)等稍暗的地方已能獨(dú)立行走了，她第一次感嘆：“原來夜晚的世界并不是一片黑暗的呀！”

除了小易，其他5位入組者在治療后視力也有不同程度的明顯改善，臨床研究成果令人振奮，上海市第一人民醫(yī)院眼科中心對(duì)于常見眼底病及遺傳性眼病的基因治療也已有長(zhǎng)遠(yuǎn)布局。

據(jù)介紹，市一醫(yī)院眼科中心將依托國家及上海市眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，建立中國及亞洲一流的細(xì)胞基因治療中心。在即將落成的上海市政府十三五重點(diǎn)工程，3.5萬平方米的大樓內(nèi)，設(shè)立了GMP級(jí)細(xì)胞基因治療中試車間、高等級(jí)病毒實(shí)驗(yàn)室和SPF級(jí)動(dòng)物房。

中心將積極探索產(chǎn)學(xué)醫(yī)研一體化的細(xì)胞基因等藥物開發(fā)新模式，注重基因治療臨床研究，探索新型臨床終點(diǎn)指標(biāo)、安全性評(píng)價(jià)以及I期臨床試驗(yàn)，以期開發(fā)出高質(zhì)量、價(jià)格合理且適合國人遺傳性眼病特點(diǎn)的“中國智造”細(xì)胞基因治療產(chǎn)品。

事實(shí)上，上海市第一人民醫(yī)院眼科作為中國國家眼部疾病臨床研究中心、國家和上海市臨床重點(diǎn)專科，歷經(jīng)75載，始終堅(jiān)持開拓創(chuàng)新，從中國第一例視網(wǎng)膜脫離手術(shù)、中國第一例滌綸布鞏膜扣帶手術(shù)、中國第一例玻璃體切割手術(shù)，到國產(chǎn)眼內(nèi)氣體和重水發(fā)明單位，到近年在糖尿病視網(wǎng)膜病變、抗VEGF治療老年性黃斑變性開拓性工作，到今天的近視防控、基因治療和結(jié)合AI的智慧眼科建設(shè)，創(chuàng)新是上海市一眼科的“基因”傳承。

早在上世紀(jì)40年代，市一醫(yī)院就在中國開創(chuàng)了眼底病手術(shù)。70多年來，市一眼科一直聚焦眼底病診治與研究，遺傳性視網(wǎng)膜疾病作為眼底病中最難攀登的科學(xué)“珠穆朗瑪峰”，是市一團(tuán)隊(duì)主攻方向之一。眼科不僅開設(shè)了遺傳眼病專病門診，七年前更從國外引入專職人才，積極開展遺傳性眼病的診斷、治療和研發(fā)，并組建了大規(guī)模的遺傳眼病研究團(tuán)隊(duì)，開展了艱辛的基因治療探索。

“市一醫(yī)院許迅教授是中國眼底病學(xué)組領(lǐng)頭人，在國家‘十二五’期間，就在科技部重大新藥創(chuàng)制平臺(tái)項(xiàng)目支持下，按照國際標(biāo)準(zhǔn)建立了中國第一個(gè)眼底病新藥臨床研究評(píng)價(jià)平臺(tái)，參與創(chuàng)新醫(yī)藥的科學(xué)研究，建立的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)得到了中國和美國等藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，完成了中國40%的眼底病臨床研究評(píng)價(jià)，現(xiàn)在已經(jīng)成為國際六大眼科臨床研究評(píng)價(jià)平臺(tái)之一。我們還組建了中國最大的眼科臨床研究團(tuán)隊(duì)，全球國際多中心臨床研究在中國共有七項(xiàng)，市一擔(dān)任其中四項(xiàng)的國際和中國項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)和參與了中國80%以上藥物和器械臨床研究，為開展全新基因治療研究奠定了堅(jiān)實(shí)的前期基礎(chǔ)?！蓖蹉榻B道?！拔覀冞€擁有眾多眼底病領(lǐng)域的資深臨床醫(yī)生、30余名臨床檢驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，以及國際領(lǐng)先的眼科遺傳病檢查設(shè)備?！?/p>

在近年多重政策紅利催化下，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正進(jìn)入發(fā)展快車道，但所面臨的瓶頸問題也逐漸凸顯。以基因治療為例，病毒改造生產(chǎn)是基因治療領(lǐng)域公認(rèn)的“卡脖子”技術(shù)。與此同時(shí)，人類遺傳資源是國家戰(zhàn)略資源，具有巨大的戰(zhàn)略安全價(jià)值和經(jīng)濟(jì)利益，通過國際合作實(shí)現(xiàn)基因治療關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)不再是路徑。同時(shí)國家和上海市對(duì)醫(yī)院高質(zhì)量發(fā)展提出了更高的要求，強(qiáng)調(diào)大型三甲醫(yī)院應(yīng)當(dāng)成為研究型醫(yī)院，成為中國乃至國際生物醫(yī)藥、醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的策源地，臨床研究轉(zhuǎn)化的“最后一公里”。

2022年， 上海市政府“十三五”重大項(xiàng)目上海市一醫(yī)院的國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心大樓即將落成。

對(duì)此，上海市第一人民醫(yī)院交出了自己的答卷，此次基因治療臨床研究，便是答卷上濃墨重彩的一筆。醫(yī)院將進(jìn)一步提升創(chuàng)新能級(jí)，打造細(xì)胞基因治療中心，以遺傳眼病為突破口，破題創(chuàng)新機(jī)制，建立罕見病治療中心，開展細(xì)胞基因治療;圍繞老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼等常見眼病，激發(fā)策源力，開展全球領(lǐng)先的抗VEGF持續(xù)表達(dá)、神經(jīng)保護(hù)等突破性基因療法，建成標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的臨床研究創(chuàng)新體系。

在這背后，是市一全架構(gòu)科研模式的強(qiáng)力支撐。分管科研工作的市一醫(yī)院副院長(zhǎng)孫曉東教授告訴記者，市一醫(yī)院從“十二五”開始布局硬件、機(jī)制、人才等方面，在上海率先建立臨床研究中心，深度提升創(chuàng)新能級(jí)，破題創(chuàng)新機(jī)制，激發(fā)策源力，建成更標(biāo)準(zhǔn)、更規(guī)范的臨床研究創(chuàng)新體系，并在“十三五”期間升級(jí)成為上海市第一人民醫(yī)院臨床研究院。

“在硬件方面，我們成立了開放式、平臺(tái)式的臨床研究院，下設(shè)國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、疑難疾病精準(zhǔn)研究中心、醫(yī)用人工智能與醫(yī)工交叉研發(fā)中心和臨床試驗(yàn)與循證研究中心等四大中心，打通研究的各個(gè)環(huán)節(jié)，全面支持臨床研究?！睂O曉東介紹道，“在機(jī)制方面，我們?cè)O(shè)計(jì)了精細(xì)化項(xiàng)目管理模式，通過建立以臨床研究為導(dǎo)向的考核體系、實(shí)行精準(zhǔn)資源分配、出臺(tái)科技激勵(lì)政策等方式，激發(fā)科研熱情，提升成果產(chǎn)出?！?/p>

目前，前期市一用于開展臨床研究的中國首款先天性黑矇“LX001”藥物已經(jīng)向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心遞交基因治療新藥臨床研究溝通申請(qǐng)，如果順利獲批，這將是國內(nèi)遞交的首個(gè)“先天性黑矇”基因治療新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。其意義遠(yuǎn)不止有望使更多的先天性黑矇患者擺脫失明，更意味著國內(nèi)已經(jīng)具備建設(shè)基因治療的臨床研究體系的條件，打通了生物醫(yī)藥研發(fā)-生產(chǎn)-臨床應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)閉環(huán)，對(duì)于其他疾病的基因治療具有示范和推動(dòng)作用。

2022年，上海市政府“十三五”重大項(xiàng)目上海市一醫(yī)院的國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心大樓即將落成。這將是國內(nèi)第一個(gè)在眼科建成GMP級(jí)細(xì)胞和基因治療中試生產(chǎn)車間的單位。中心將與上?？萍即髮W(xué)、上海交通大學(xué)、上海理工大學(xué)、中科院等科研院所深度合作，將臨床難題提煉為科學(xué)問題，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為科研課題，打通各個(gè)環(huán)節(jié)，通過醫(yī)產(chǎn)研的合作轉(zhuǎn)化，最終落地臨床，提升創(chuàng)新能級(jí)。