淺析化學(xué)藥品注射劑一致性評價包材相容性研究的法規(guī)要求

摘要：化學(xué)藥品注射劑一致性評價涉及到的包材相容性指導(dǎo)原則主要有《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，本文針對上述指導(dǎo)原則，從藥品申請人的角度對各指導(dǎo)原則進(jìn)行解析，以期給藥品研發(fā)人員一些方向的指引和實操的指南。

關(guān)鍵詞：化學(xué)藥品注射劑;一致性評價;包材相容性;塑料;玻璃;橡膠

注射劑直接接觸藥品的包裝材料和容器通常有塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴等）、玻璃（鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃）、彈性體（橡膠類、熱塑性彈性體）等。藥品審評中心針對化學(xué)藥品注射劑與塑料、玻璃、彈性體相容性指導(dǎo)原則有：《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[2]、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[3]等。2020年5月，業(yè)界翹首期盼的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》[4]在經(jīng)歷了2017年和2019年兩次征求意見稿后，國家藥監(jiān)局正式發(fā)布落地稿，自此，注射劑仿制藥的質(zhì)量和療效一致性評價有了正式的法規(guī)依據(jù)，該法規(guī)涉及注射劑的生產(chǎn)、質(zhì)量、研發(fā)等方方面面的技術(shù)要求，注射劑與直接接觸藥品的包裝材料和容器的相容性研究作為很重要的一部分技術(shù)要求列入其中。建議藥品申請人參照上述指導(dǎo)原則開展直接接觸藥品的包材、容器的相容性研究，注射液所使用的內(nèi)包材的質(zhì)量及性能不得比參比制劑低，從而做到藥品的質(zhì)量與參比制劑一致。

在進(jìn)行注射劑與包裝材料和容器的相容性研究時，除需滿足上述列出的針對注射劑的包材相容性指導(dǎo)原則外，其他常規(guī)的包材相容性指導(dǎo)原則也需要考慮，包括：《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》[5]（YBB00142002-2015）、《藥包材通用要求指導(dǎo)原則》[6]（2020年版中國藥典通則?9621）、《藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則》[7]（2020年版中國藥典通則?9622）等。另外，歐洲藥典、美國藥典以及EMA和FDA出版的包材相容性指導(dǎo)原則也可參考。

1藥包材相關(guān)法規(guī)要求

注射劑藥包材的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行國家藥品監(jiān)督管理局頒布的YBB標(biāo)準(zhǔn)和注冊標(biāo)準(zhǔn)，在包材批準(zhǔn)上市前，需按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行相容性、安全性等方面的研究，所以，已批準(zhǔn)上市的藥包材在安全性、適應(yīng)性、穩(wěn)定性、功能性、保護(hù)性和便利性方面可提供基礎(chǔ)保證，但由于各注射劑的工藝不同、處方不同、pH值、離子強(qiáng)度各異，涉及注射劑具體品種時，藥品申請人需結(jié)合自研品種的實際情況，根據(jù)指導(dǎo)原則制定適合的包材相容性研究方案。由于包材相容性試驗經(jīng)常和加速、長期穩(wěn)定性試驗同時進(jìn)行，用時較長，一旦出現(xiàn)遷移試驗不合格等問題需要更換包材重新進(jìn)行相容性試驗時，會耗費大量的人力、物力，嚴(yán)重影響研發(fā)的周期。所以在前期選擇包材類型、廠家時就顯得尤為重要。對于仿制藥，優(yōu)選與原研廠家相同類型的包材可能會很大程度上降低換包材的可能性。另外，更多的了解待選廠家包材的制備工藝、添加劑種類等，并結(jié)合自研品種的實際情況，進(jìn)行風(fēng)險評估，之后再選擇具體廠家的包材進(jìn)行包材相容性試驗，是藥品研發(fā)人員需要考慮的工作。歐洲藥典9.0版附錄3.1制造包材用的材料，提供了用于生產(chǎn)注射劑包材的聚乙烯（PE）和聚丙烯（PP）中可用添加劑品種以及各添加劑的可接受限度。所列的添加劑中，每種塑料中添加抗氧劑種類不得多于3種，總量不得高于0.3%。如果包材各組件中所用的塑料物質(zhì)的添加劑屬于表中所列的常用品種添加劑，并且在包材中的含量符合要求，那么就認(rèn)為包裝材料中所含添加劑的量是符合要求的。所以建議藥品申請人優(yōu)選添加劑成分及限度符合該要求的包材廠家。國家藥監(jiān)局于2018年發(fā)布了《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，該指導(dǎo)原則在附件中列出了彈性體密封件慎用的添加劑品種清單，目的是提醒彈性體密封件生產(chǎn)企業(yè)和藥品生產(chǎn)企業(yè)予以足夠的重視，彈性體密封件生產(chǎn)企業(yè)在密封件的生產(chǎn)過程中盡量避免使用慎用清單的添加劑，在密封件生產(chǎn)的源頭控制風(fēng)險。

2包材相容性試驗整體研發(fā)思路

注射劑常用的直接接觸藥品的包材有塑料、玻璃和彈性體。塑料是以高分子量的合成樹脂（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴等）作為主要組分，加入適量的添加劑，如潤滑劑、穩(wěn)定劑、著色劑、阻燃劑、增塑劑等，經(jīng)一定工序加工而成的塑性材料，或者經(jīng)固化交聯(lián)而成的剛性材料。常用的塑料包裝形式有：輸液瓶、多層共擠袋、塑料安瓿等。國家藥監(jiān)局2012年公布了化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），該指導(dǎo)原則提供了包材相容性試驗清晰的研發(fā)思路：（1）先確定直接接觸藥品的包裝材料的組件有哪些，通常塑料的內(nèi)包材會配以橡膠類膠塞等作為密封件;（2）了解并分析包裝各組件材料的具體成分（尤其是添加劑的成分），包裝各組件與藥品的主要接觸方式、接觸面積、接觸條件以及藥品的生產(chǎn)工藝過程，重點關(guān)注滅菌方式（溫度、時間等）;（3）對包裝各組件所用的不同種類的包裝材料分別進(jìn)行提取試驗研究，并對可提取物做初步的風(fēng)險評估并預(yù)測在相互作用研究中可能的浸出物;（4）接下來就可進(jìn)行制劑與包裝系統(tǒng)的相互作用試驗研究，包括兩個試驗：遷移試驗和吸附試驗，從而獲得包材系統(tǒng)對原料藥、輔料的吸附量以及在藥品中出現(xiàn)的浸出物的相關(guān)信息;（5）對所檢測到的藥品中的浸出物水平做安全性風(fēng)險評估;（6）對注射劑與其所用的包裝材料的相容性試驗結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，最后得出計劃使用的內(nèi)包材是否適用于目標(biāo)藥品的結(jié)論。

3預(yù)灌封注射器各組件相容性試驗

下面以小容量注射液常用的預(yù)灌封注射器（玻璃針管）為例，根據(jù)現(xiàn)有國家局發(fā)布的指導(dǎo)原則，討論如何開展化學(xué)藥品與預(yù)灌封注射液的化學(xué)相容性試驗研究。

由于預(yù)灌封注射器價格較高，所以采用預(yù)灌封注射器作為內(nèi)包材的通常為附加值較高的藥品，比如疫苗、生物制品或者生化藥品，這些藥品通常采用無菌過濾的除菌方式，所以不涉及包材和藥品一起高溫滅菌的情況。直接接觸藥液的預(yù)灌封注射器組合件包括：玻璃針管、不銹鋼注射針、氯/溴化丁基橡膠塞、膠塞和針管表面起潤滑作用的硅油（聚二甲基硅氧烷）。所以，基于以上信息，模擬提取試驗涉及到玻璃針管模擬提取試驗、丁基膠塞的提取試驗、不銹鋼注射針提取試驗和硅油的提取試驗。由于各組件的成分不同，采用的提取溶劑也不相同，所以提取試驗需分別進(jìn)行。

3.1玻璃針管

玻璃針管的主要成分有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、鈉、鉀、鈣、鎂等氧化物。針管采用管制工藝生產(chǎn)，在加熱成型過程中會導(dǎo)致堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相，所以通常玻璃針管的頸部等受熱部位的內(nèi)表面化學(xué)耐受性低于其他部位，同樣的試驗條件下會較早出現(xiàn)脫片的現(xiàn)象。另外不同廠家采用的退火時間和溫度不同，導(dǎo)致不同廠家生產(chǎn)的針管質(zhì)量各異，所以如果采用兩家以上的針管生產(chǎn)廠家，是需要對各廠家生產(chǎn)的針管分別進(jìn)行相容性試驗的。在選擇提取溶劑時，可參考美國藥典<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評估指南，結(jié)合藥品的pH值和離子強(qiáng)度等因素，選擇合適的提取溶劑。脫片會導(dǎo)致安全性方面的風(fēng)險，在制備脫片陽性對照時，可選擇一定濃度的氫氧化鈉溶液在不同的加熱條件下試驗，通過對針管內(nèi)表面外觀檢查、染色檢查、掃描電子顯微鏡檢查等方法對侵蝕后的模擬溶液檢測分析，進(jìn)而選出合適條件的陽性對照制備條件。另外，還需對藥品溶液的可見異物、不溶性微粒、pH值和硅元素含量等進(jìn)行檢測以預(yù)測玻璃針管的脫片傾向。在進(jìn)行藥液模擬提取試驗時，應(yīng)根據(jù)藥品的制備工藝選擇合適的提取條件，如果藥品采用過濾除菌方式，可選擇采用穩(wěn)定性試驗的高溫條件;如果藥品采用終端滅菌的方式，而需要采用比終端滅菌條件更為劇烈的條件進(jìn)行提取試驗。由于玻璃中加入多種類的金屬元素，所以對以上的提取溶液都需要做元素檢測，元素檢測通常需要采用ICP-MS進(jìn)行，元素檢測的種類需要根據(jù)玻璃中的添加種類，參考ICH?Q3D對注射液的要求來選擇。

3.2氯/溴化丁基膠塞

氯/溴化丁基膠塞在生產(chǎn)過程中加入了硫化劑、填充劑、著色劑等多種添加劑，所以在提取試驗中需要針對多種可能的添加劑種類分別檢測。在選擇提取試劑時，參考指導(dǎo)原則的要求，選擇乙醇溶液、酸性溶液和堿性溶液分別進(jìn)行提取試驗。在進(jìn)行實際藥品溶液的模擬提取試驗時，應(yīng)采用比實際生產(chǎn)、貯藏更為劇烈的條件進(jìn)行，比如可采用加熱、回流等方式，另外需考慮包材的放置方式，要做到藥液與膠塞的充分接觸。通常采用LC-MS檢測提取液中的難揮發(fā)性有機(jī)物及不穩(wěn)定物質(zhì)、GC-MS檢測可揮發(fā)性有機(jī)物和我易揮發(fā)性有機(jī)物、ICP-MS檢測提取液中的無機(jī)元素。需要特別提醒的是，在指導(dǎo)原則中明確提出需要重點關(guān)注多環(huán)芳烴類、N-亞硝胺類、鄰苯二甲酸酯類和巰基苯并噻唑（MBT）等可能的添加劑殘留，由于這些物質(zhì)的安全性閾值（SCT）較低，所以需要針對這些物質(zhì)的檢測開發(fā)專屬性強(qiáng)，靈敏度高的檢測方法。

3.3不銹鋼注射針

對于不銹鋼注射針，可選擇酸性溶液、堿性溶液和藥品溶液作為提取溶液進(jìn)行提取試驗，采用ICP-MS檢測提取液中的無機(jī)元素含量，進(jìn)而預(yù)測潛在的目標(biāo)浸出物。

3.4硅油

由于預(yù)灌封注射器的玻璃針管和膠塞都有硅油（聚二甲基硅氧烷），這些硅油直接與藥液接觸，風(fēng)險較高，需針對硅油可能進(jìn)入藥液開展相容性研究?？蛇x擇烷類有機(jī)溶劑和藥品溶液作為提取介質(zhì)。由于聚二甲基硅氧烷在紅外有專屬的吸收峰，所以可用傅里葉紅外光譜儀檢測硅油的含量。

通過以上的模擬提取試驗和藥液提取試驗，可遴選出在潛在的目標(biāo)浸出物，針對目標(biāo)浸出物，開發(fā)合適的分析方法，并經(jīng)過方法學(xué)的全驗證（專屬性、檢測限、定量限、回收率、重復(fù)性、溶液穩(wěn)定性、耐用性等）來檢測浸出物試驗中的物質(zhì)。對于浸出物的限度，可采用指導(dǎo)原則所述的每日最大允許暴露量（PDE）法、SCT法或者界定閾值（QT）法來轉(zhuǎn)換成分析評價閾值（AET）計算。浸出物試驗可選擇與加速和長期穩(wěn)定性試驗同時進(jìn)行。

4結(jié)論

基于注射劑的高風(fēng)險性，國家藥監(jiān)局十分關(guān)注注射劑所使用內(nèi)包材的安全性問題，陸續(xù)發(fā)布了相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)原則，藥品申請人在選擇藥包材時，應(yīng)在理解指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥品的實際情況，制定科學(xué)、合理的包材相容性試驗方案，進(jìn)而選擇適合的包材。

參考文獻(xiàn)：

[1]?國家食品藥品監(jiān)督管理局.?關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的通知（2012年第267號）[EB/OL].?[2012-09-07].?https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20120907093801278.html.

[2]?國家食品藥品監(jiān)督管理總局.?關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的通告（2015年第40號）[EB/OL].?[2015-07-28].?https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20150728120001551.html.

[3]?國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的通告（2018年第14號）[EB/OL].?[2018-04-26].?https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20180426165301393.html.

[4]?國家藥監(jiān)局藥審中心.?關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等3個文件的通告（2020年第2號）[EB/OL].?[2020-05-14].?http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=93bd0390c42cd808.

[5]?國家食品藥品監(jiān)督管理總局.?關(guān)于發(fā)布YBB?00032005—2015《鈉鈣玻璃輸液瓶》等130項直接接觸藥品的包裝材料和容器國家標(biāo)準(zhǔn)的公告（2015年第164號）[EB/OL].?[2015-08-11].?https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20150811120001744.html.

[6]?中華人民共和國?藥典2020年版?四部?9621?藥包材通用要求指導(dǎo)原則.

[7]?中華人民共和國?藥典2020年版?四部?9622?藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則.

作者簡介：馮美彥（1983—??），女，漢族，河北石家莊人，碩士研究生，工程師，研究方向：藥品注冊。