血清VAP-1、PTX-3、PANDER在妊娠期糖尿病患者中的水平變化及其臨床意義*

胡麗芳，武李嵐，嚴(yán) 倩

湖北省武漢市第五醫(yī)院產(chǎn)科，湖北武漢 430050

妊娠期糖尿病(GDM)是孕婦特有的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，可引起孕婦體內(nèi)代謝功能紊亂，增加妊娠期高血壓等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，若不能及時(shí)治療將嚴(yán)重威脅母嬰安全[1]。近年來(lái)，隨著人們生活水平提高和生活方式的改變，GDM的發(fā)生率也逐漸升高。因此，盡早評(píng)估孕婦GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和妊娠結(jié)局，對(duì)改善母嬰預(yù)后具有重要的臨床意義。血管黏附蛋白-1(VAP-1)是一種相對(duì)分子質(zhì)量為170×103的同型二聚體雙功能糖蛋白，由內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等分泌產(chǎn)生，可促進(jìn)糖基化產(chǎn)物的生成，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[2]。正五聚蛋白-3(PTX-3)是新發(fā)現(xiàn)的炎癥標(biāo)志物，其在心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等病理情況下表達(dá)增高[3]。研究發(fā)現(xiàn)：血清PTX-3水平隨著糖尿病腎病的病情加重逐漸升高，是糖尿病腎病早期篩查的重要參考指標(biāo)[4]。胰腺衍生因子(PANDER)作為一種細(xì)胞因子，主要存在于內(nèi)分泌腺體中。研究表明：2型糖尿病(T2DM)患者中血清PANDER水平明顯升高[5]。目前，GDM患者體內(nèi)血清VAP-1、PTX-3、PANDER表達(dá)尚不明確。因此，本文通過(guò)檢測(cè)GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平，探討其與患者不良妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年1月本院收治的GDM患者113例作為GDM組，另選同期于本院產(chǎn)檢的健康孕婦80例作為對(duì)照組。GDM患者根據(jù)妊娠晚期不良妊娠結(jié)局(如生殖道感染、早產(chǎn)、胎兒窘迫等)的發(fā)生情況，分為妊娠良好組(86例)和妊娠不良組(27例)。GDM組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)初次妊娠，且為單胎妊娠；(3)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎等器官功能異常者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)孕前有高血壓、糖尿病及心血管疾病史者；(4)合并妊娠期其他特殊疾病者；(5)多胎妊娠者；(6)存在自身免疫性疾病者。GDM組年齡23～35歲、平均(28.71±3.52)歲，孕周24～28周、平均(26.39±1.58)周，孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～26 kg/m2、平均(23.79±1.54)kg/m2；對(duì)照組年齡22～35歲、平均(27.36±2.90)歲，孕周24～28周、平均(25.28±1.74)周，孕前BMI 19～26 kg/m2、平均(23.15±1.82)kg/m2。GDM組與對(duì)照組的年齡、孕周、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，孕婦及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 Sigma2-16P/2-16KL臺(tái)式高速離心機(jī)(德國(guó)SIGMA公司)、貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼公司)、VAP-1試劑盒(試劑貨號(hào)XY0001H269，上海信裕生物科技有限公司)、PTX-3試劑盒(試劑貨號(hào)ybK411Hu，上海鈺博生物科技有限公司)、PANDER試劑盒(試劑貨號(hào)1529452057，上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司)、空腹胰島素(FINS)試劑盒(試劑貨號(hào)YRX102568H，無(wú)錫云萃生物科技有限公司)。

1.2.2血清VAP-1、PTX-3、PANDER檢測(cè) 所有受試者均晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，留取上清液，置于-80℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及配套試劑盒檢測(cè)血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平。采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FBG)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及配套試劑盒檢測(cè)FINS水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。所有操作均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)流程進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1GDM組與對(duì)照組血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比較 GDM組血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 GDM組與對(duì)照組血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比較

2.2血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平與FBG、HOMA-IR的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清VAP-1水平與FBG、HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.385、0.416，P<0.05)；血清PTX-3與FBG、HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.452、0.393，P<0.05)，血清PANDER水平與FBG、HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.511、0.447，P<0.05)。

2.3不同妊娠結(jié)局GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比較 妊娠良好組血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG、HOMA-IR水平低于妊娠不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同妊娠結(jié)局GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG及HOMA-IR比較

2.4影響GDM患者不良妊娠結(jié)局的多因素分析 多因素Logistic回歸模型分析顯示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平升高是GDM患者不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 影響GDM患者不良妊娠結(jié)局的多因素分析

2.5血清VAP-1、PTX-3、PANDER對(duì)GDM患者不良妊娠結(jié)局的評(píng)估價(jià)值 ROC曲線(xiàn)分析顯示，VAP-1預(yù)測(cè)GDM患者不良妊娠結(jié)局的曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.763(95%CI：0.647～0.852)，最佳臨界值為4.86 ng/mL，靈敏度為0.769，特異度為0.657；PTX-3預(yù)測(cè)GDM患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.782(95%CI：0.687～0.873)，最佳臨界值為3.11 ng/mL，靈敏度為0.795，特異度為0.600；PANDER預(yù)測(cè)GDM患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.815(95%CI：0.700～0.896)，最佳臨界值為519.72 ng/mL，靈敏度為0.667，特異度為0.800；3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)GDM患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.910(95%CI：0.881～0.972)，靈敏度為0.705，特異度為0.896，見(jiàn)圖1。

圖1 血清VAP-1、PTX-3、PANDER預(yù)測(cè)GDM患者不良妊娠結(jié)局的ROC曲線(xiàn)

3 討 論

GDM是指因妊娠所致的糖代謝異常疾病，可表現(xiàn)為多飲、多尿等癥狀，孕產(chǎn)婦可出現(xiàn)代謝功能紊亂，致使胎兒發(fā)生缺氧，出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，也是導(dǎo)致母體及胎兒死亡的重要原因[7]。同時(shí)，GDM還容易導(dǎo)致孕婦肥胖、高血壓、子癇前期等并發(fā)癥出現(xiàn)，對(duì)母子的生命健康造成嚴(yán)重威脅[8]。據(jù)報(bào)道，若孕婦血糖長(zhǎng)期處于較高水平，孕婦流產(chǎn)率為15%～30%，而孕婦產(chǎn)后產(chǎn)褥感染風(fēng)險(xiǎn)也大大提高，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[9]。因此，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)GDM發(fā)生及評(píng)估妊娠結(jié)局，并采取有效的干預(yù)措施，對(duì)母嬰結(jié)局的改善尤為重要。

VAP-1是一種酶和黏附分子，也是含銅的氨基脲酰脲氧化胺氧化酶，其具有官能團(tuán)的單胺氧化酶活性，可催化伯胺分解以產(chǎn)生醛、過(guò)氧化氫和氨，它們是氧化應(yīng)激的重要來(lái)源，可促進(jìn)炎癥病變的發(fā)生、發(fā)展。而VAP-1在血管壁中連續(xù)表達(dá)為跨膜糖蛋白，并與其他白細(xì)胞黏附分子一起促進(jìn)炎癥細(xì)胞向炎癥環(huán)境中的累積[10]。據(jù)報(bào)道，GDM是一種多種炎癥因子介導(dǎo)的炎癥性疾病，VAP-1經(jīng)不同途徑參與胰島素抵抗過(guò)程并逐步導(dǎo)致孕婦糖代謝異常[11]。研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞模型中，VAP-1可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肝組織吸收葡萄糖[12]。KUO等[12]報(bào)道血清VAP-1水平與GDM孕婦發(fā)生率增加密切相關(guān)。PTX-3是一種長(zhǎng)鏈PTX蛋白，屬于多聚體炎癥介質(zhì)，多種細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等)可在促炎因子的刺激下產(chǎn)生PTX-3。PTX-3水平升高可提高內(nèi)皮細(xì)胞的促凝作用，并通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用阻礙內(nèi)皮修復(fù)，其也可加速組織損傷并抑制血管生成，而PTX-3水平升高與T2DM患者的血管功能障礙密切相關(guān)。同時(shí)，PTX-3水平升高也可促進(jìn)GDM的發(fā)生發(fā)展，而高血糖水平可能觸發(fā)血管炎癥，導(dǎo)致PTX-3水平升高[13]。研究發(fā)現(xiàn)，血清PTX-3水平與胰島素抵抗的過(guò)程相關(guān)，其血清水平在糖尿病及糖尿病腎病患者中明顯增加[14]。PANDER是一種主要由胰腺β和α細(xì)胞釋放的235個(gè)氨基酸的細(xì)胞因子，在生理?xiàng)l件下，PANDER參與調(diào)節(jié)胰島素的正常分泌過(guò)程和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在炎癥和高血糖情況下，胰島細(xì)胞中過(guò)度產(chǎn)生的PANDER可能會(huì)對(duì)β細(xì)胞功能產(chǎn)生負(fù)面影響，并與糖尿病發(fā)生密切相關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，受孕期間的胰島素抵抗是由于孕婦體內(nèi)激素生成增加，脂肪細(xì)胞因子產(chǎn)生的變化，以及母體肥胖引起的；胰島素抵抗也可導(dǎo)致GDM的發(fā)展，特別是在遺傳和環(huán)境因素的共同作用下[16]。而胰腺β細(xì)胞功能障礙也參與了GDM的病理生理過(guò)程[17]。KOROGLU等[18]報(bào)道GDM患者血清PANDER水平明顯增高，且與胰島素抵抗呈正相關(guān)，是預(yù)測(cè)GDM發(fā)生的新的生物標(biāo)志物。

HOMA-IR升高提示胰島素靶器官對(duì)于胰島素刺激的葡萄糖的攝取與利用水平降低，HOMA-IR是T2DM的發(fā)病基礎(chǔ)[19]。本研究結(jié)果顯示，GDM組血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平高于對(duì)照組，而血清VAP-1、PTX-3、PANDER與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.416、0.393、0.447，P<0.05)，說(shuō)明血清VAP-1、PTX-3、PANDER與GDM的發(fā)生密切相關(guān)，與既往報(bào)道[12,14,18]相一致；妊娠不良組血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平高于妊娠良好組(P<0.05)，提示血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平對(duì)GDM患者的不良妊娠結(jié)局具有一定預(yù)測(cè)作用；多因素Logistic回歸模型分析顯示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER升高是GDM患者不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示VAP-1、PTX-3、PANDER可能影響GDM患者病情的進(jìn)展。ROC曲線(xiàn)分析顯示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)GDM患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.910，均高于單獨(dú)檢測(cè)，提示聯(lián)合檢測(cè)血清VAP-1、PTX-3、PANDER對(duì)預(yù)測(cè)GDM患者不良妊娠結(jié)局具有較高的參考價(jià)值。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，結(jié)果可能存在偏差，今后需大樣本量、多中心的前瞻性數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平明顯升高，也是GDM患者不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合檢測(cè)血清VAP-1、PTX-3、PANDER對(duì)評(píng)估GDM患者不良妊娠結(jié)局有一定參考價(jià)值。