白細(xì)胞介素1受體拮抗劑治療痛風(fēng)急性發(fā)作有效性及安全性的Meta分析*

趙尹瑜，劉懿賢，吳逢波

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

痛風(fēng)是一種晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，由單鈉尿酸鹽沉積而導(dǎo)致，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥有直接關(guān)系，主要表現(xiàn)為急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全［1］。同時，痛風(fēng)常伴有腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病、心血管病等臨床表現(xiàn)［2］。痛風(fēng)患者滑膜組織和關(guān)節(jié)軟骨釋放的尿酸鈉晶體被關(guān)節(jié)液的白細(xì)胞吞噬，白細(xì)胞被破壞而釋放出蛋白酶和炎性因子進(jìn)入滑液。白細(xì)胞介素（IL）是誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的關(guān)鍵因子，會誘導(dǎo)IL-1產(chǎn)生［3］。IL-1受體拮抗劑通過競爭性抑制IL-1與IL-1受體結(jié)合，阻滯其生物活性，最終抑制痛風(fēng)炎性反應(yīng)的級聯(lián)反應(yīng)，以此緩解患者的疼痛。目前，臨床用于治療痛風(fēng)急性發(fā)作的IL-1受體拮抗劑主要有阿那白滯素、利納西普、卡那單抗等，尚缺乏數(shù)據(jù)證明其在痛風(fēng)急性發(fā)作中的有效性和安全性。為此，本研究中收集相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床合理使用IL-1受體拮抗劑提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對照試驗（RCT），語言類型為中文和英文。

研究對象：年齡≥18歲，符合原發(fā)性痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；非同日2次空腹血尿酸＞420μmol/L，即受影響關(guān)節(jié)穿刺液鏡檢發(fā)現(xiàn)單鈉尿酸鹽，或滿足2020美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）制訂的痛風(fēng)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］12條中6條以上；由其他疾病引起的潛在痛風(fēng)。

干預(yù)措施：試驗組患者采用阿那白滯素、利納西普、卡那單抗、康奈單抗等IL-1受體拮抗劑，劑量與療程不限；對照組患者給予安慰劑或其他治療藥物。

結(jié)局指標(biāo)：1）有效性。①C反應(yīng)蛋白（CRP）；②血清淀粉樣蛋白A（SAA）；③血清尿酸鹽；④典型痛風(fēng)發(fā)作的持續(xù)時間；⑤痛風(fēng)發(fā)作天數(shù)；⑥痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)；⑦痛風(fēng)發(fā)作患者比例；⑧視覺模擬評分法（VAS）評分；⑨0～10分?jǐn)?shù)字評分量表評分大于5分的天數(shù)；⑩Likert五分量表評分；?11點(diǎn)數(shù)字評分法（NRS-11），評分大于5分的天數(shù)。2）安全性?！?2藥品不良反應(yīng)（ADR）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

綜述；會議論文；動物實驗；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法提取關(guān)鍵數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索Medline和Embase，以及中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于IL-1受體拮抗劑治療痛風(fēng)的文獻(xiàn)，檢索時限均為自建庫起至2020年9月。中文檢索詞為“痛風(fēng)”“白介素-1抑制劑”“白介素-1受體拮抗劑”“IL-1受體拮抗劑”“阿那白滯素”“阿納白滯素”“利納西普”“康奈單抗”“卡那單抗”“隨機(jī)對照試驗”等，英文檢索詞為“gout”“Interleukin-1 inhibitor”“Interleukin-1 receptor antagonist”“anakinra”“rilonacept”“canakinumab”“randomized controlled trial”“RCT”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評價員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取納入研究的相關(guān)信息，并進(jìn)行交叉核對。如遇爭議，通過討論或由第3名評價員裁定。首先，閱讀文獻(xiàn)題目，排除明顯無關(guān)的文獻(xiàn)后，再閱讀摘要和全文，最后確定是否納入該文獻(xiàn)。信息提取內(nèi)容包括基本信息（第一作者、發(fā)表時間等）、方法學(xué)質(zhì)量信息、病例特征（納入人群、樣本量、干預(yù)措施、療程等）、結(jié)局指標(biāo)、ADR等。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，評價內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配方案隱藏、受試者和研究人員的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚的來源，每項均分為“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”［6］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示效應(yīng)量，非連續(xù)性變量結(jié)果采用比值比（OR），均采用95%置信區(qū)間（95%CI）。P≥0.1，I2＜50%提示各個研究為同質(zhì)來源，采用固定效應(yīng)模型；P＜0.01，I2＞50%提示研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

共檢索720篇文獻(xiàn)，閱讀全文后最終納入10項研究［7-16］，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究包含10項RCT，5項為卡那單抗、4項為利納西普、1項為阿那白滯素。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

5項研究［7-8，12，14-15］采用正確的隨機(jī)方法，1項研究［13］采用錯誤的隨機(jī)方法，其余均不清楚；1項研究［15］使用正確分配隱藏，1項研究［9］的分配方案隱藏方法不完善，其余均不清楚；6項研究［9-10，12-14，16］中受試者和研究者使用正確盲法，1項研究［15］盲法不正確，其余均不清楚；2項研究［8，16］的結(jié)果數(shù)據(jù)完整性不清楚，其余均完整；8項研究［7，9-15］沒有選擇性報告結(jié)局指標(biāo)，其余均不清楚；4項研究［7-9，15］存在其他偏倚來源，其余均不清楚。納入研究的偏倚風(fēng)險見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險Fig.2 Bias risk of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效性

CRP：有6篇文獻(xiàn)報道，但部分文獻(xiàn)缺失治療后數(shù)據(jù)，最終納入2項研究［7，9］。試驗藥物均為卡那單抗，對照藥物均為曲安奈德，按照卡那單抗使用劑量10，25，50，90，150 mg進(jìn)行分組，共得到5組研究。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，10 mg組［MD=2.44，95%CI（-9.75，14.63），P=0.69］，25 mg組［MD=4.78，95%CI（-7.79，17.34），P=0.46］，50 mg組［MD=1.59，95%CI（-14.62，17.79），P=0.85］，90 mg組［MD=8.55，95%CI（-3.76，20.85），P=0.17］，150 mg組［MD=2.60，95%CI（-10.25，15.46），P=0.69］，各亞組CRP水平相當(dāng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖3。

圖3 兩組患者治療后CRP水平Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：The CRP levels after treatment in the two groups

痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)：有3項研究［11-12，14］報道。SCHUMACHER等［11］的研究表明，在16周的治療期內(nèi)，痛風(fēng)發(fā)作累計次數(shù)分別為安慰劑組84次、利納西普80 mg組23次，利納西普160 mg組17次，安慰劑組每例患者痛風(fēng)發(fā)作的平均次數(shù)為1.06次［95%CI（0.71，1.42）］，利納西普160 mg組患者痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)的平均值為0.21次［95%CI（0.09，0.33）］，組間比較差異顯著（P＜0.05）。SCHUMACHER等［12］的另1項研究顯示，160 mg利納西普組患者痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)平均為0.15次（代表6次總發(fā)作），安慰劑組為0.79次（代表33次總發(fā)作），組間比較差異顯著（P＜0.05），且在延長治療期4周內(nèi)及治療后6周的隨訪期內(nèi)一直保持。MITHA等［14］的研究表明，治療結(jié)束時，痛風(fēng)累積發(fā)作次數(shù)為安慰劑101次，80 mg利納西普組29次，160 mg利納西普組28次，與安慰劑組［MD=1.23，95%CI（0.89，1.58）］相比，利納西普160 mg組患者的痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)顯著減少［MD=0.34，95%CI（0.15，0.52）］，降低率為72.6%［95%CI（58.4，82.0）］?？梢?，IL-1受體拮抗劑利納西普可降低痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)。

Likert量表和NRS-11評估：有1項研究［13］報道。TERKELTAUB等［13］采用Likert量表評估，利納西普聯(lián)合吲哚美辛組的疼痛平均減輕值為1.55分，吲哚美辛單藥治療組的平均疼痛減輕值為1.40分，組間比較差異不顯著［MD=-0.14，95%CI（-0.44，0.15），P=0.333］，則無需對利納西普單藥治療組（0.69分）和吲哚美辛單藥治療組（1.40分）的疼痛減輕程度進(jìn)行比較；采用NRS-11量表進(jìn)行評估，利納西普聯(lián)合吲哚美辛組疼痛減輕3.87分，吲哚美辛單藥治療組減輕4.33分，利納西普單藥治療組減輕1.81分，與治療前比較，疼痛均顯著減輕（P＜0.000 1）。雖然利納西普聯(lián)合吲哚美辛的NRS-11變化與單用吲哚美辛相似（P=0.253 3）；但與單用利納西普相比，單用吲哚美辛的療效更好（P＜0.000 1）。可見，IL-1受體拮抗劑利納西普減輕疼痛效果不顯著。

2.4.2 安全性

所有不良反應(yīng)：有9項研究［7-14，16］報道，試驗組共1 393例，對照組共774例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組所有不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.22，95%CI（1.02，1.47），P=0.03］。詳見圖4。

上呼吸道感染：有4項研究［8，11-12，14］報道，試驗組共692例，對照組共311例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組上呼吸道感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.22，95%CI（0.70，2.12），P=0.48］。詳見圖4。

鼻咽炎：有3項研究［7-9］報道，試驗組共610例，對照組共222例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組鼻咽炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=2.50，95%CI（0.96，6.55），P=0.06］。詳見圖4。

圖4 兩組患者治療后不良反應(yīng)（除總感染）Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：The incidence of ADR after treatment in the two groups（except total infections）

頭痛：有8項研究［7-11，13-14，16］報道試驗組共1 352例，對照組共732例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組頭痛發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.31，95%CI（0.87，1.98），P=0.20］。詳見圖4。

注射部位反應(yīng)：有4項研究［10-12，14］報道，試驗組共593例，對照組共432例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組注射部位反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=7.69，95%CI（3.23，18.31），P＜0.000 01］。詳見圖4。

總感染：有4項研究［10-12，14］報道，試驗組共593例，對照組共432例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＞50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組總感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.04，95%CI（0.61，1.76），P=0.90］。詳見圖5。

圖5 兩組患者治療后總感染發(fā)生率Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：The incidence of total infections after treatment in the two groups

腫瘤：有2項研究［11-12］報道，認(rèn)為其與治療無關(guān)。SCHUMACHER等［11］研究結(jié)果表明，試驗組和對照組腿部鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生率分別為0.62%（1/161）和0；SCHUMACHER等［12］另1項研究顯示，試驗組和對照組前列腺癌發(fā)生率分別為2.44%（1/41）和0。但研究者均認(rèn)為上述不良事件與治療無關(guān)。

3 討論

目前，秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAID）和糖皮質(zhì)激素是治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的一線藥物，用于降低血尿酸水平和消炎鎮(zhèn)痛。IL-1受體拮抗劑治療痛風(fēng)急性發(fā)作療效較好，但價格昂貴，受經(jīng)濟(jì)因素限制，目前主要適用于疼痛反復(fù)發(fā)作、常規(guī)用藥治療無效或有用藥禁忌證的患者［17］。

本研究中共納入10項IL-1受體拮抗劑治療痛風(fēng)的RCT，試驗藥物包括卡那單抗（5項）、利納西普（4項）、阿那白滯素（1項）。Meta分析結(jié)果顯示，皮下注射各劑量卡那單抗CRP水平與40 mg曲安奈德相比差異不顯著［7，9］，試驗組（利納西普）痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)比對照組（安慰劑）顯著減少［12］；利納西普止痛效果可能比吲哚美辛差［13］；IL-1受體拮抗劑治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，其不良反應(yīng)涉及全身器官組織，包括各部位疼痛、腎功能改變、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、呼吸道感染、注射部位反應(yīng)等?？赡芤驗镮L-1受體拮抗劑為皮下注射藥物，其注射部位可能出現(xiàn)反應(yīng)。此外，炎性級聯(lián)反應(yīng)的阻斷可能與感染總風(fēng)險的增加有關(guān)。目前尚不清楚惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，納入研究出現(xiàn)的2例腫瘤不良反應(yīng)（腿部鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌）均被認(rèn)為與治療無關(guān)，但不能排除潛在的風(fēng)險，仍需深入研究。注射性蛋白質(zhì)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)較常見，使用該藥物時必須謹(jǐn)慎［18］。

本研究存在以下局限性：1）所有文獻(xiàn)均為國外文獻(xiàn)，缺少中國臨床試驗數(shù)據(jù)，可能增加選擇性偏倚風(fēng)險；2）納入的試驗多數(shù)分配隱藏不清楚、樣本量少，且約有1/2的試驗隨機(jī)分配方法不清楚，一定程度上影響了結(jié)果的穩(wěn)定性；3）納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一，且無試驗前后數(shù)據(jù)的比較，使多數(shù)指標(biāo)無法開展Meta分析，一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性；4）缺乏IL-1受體拮抗劑與常用一線治療藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)，影響對急性痛風(fēng)發(fā)作用藥的進(jìn)一步評價與推薦。

綜上所述，IL-1受體拮抗劑臨床效果較好，但受其不良反應(yīng)及成本限制，目前證據(jù)不推薦作為痛風(fēng)的一線治療藥物。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，仍需開展針對不同人種和國家/地區(qū)的多中心、大樣本、高質(zhì)量RCT，且需收集治療前后相關(guān)指標(biāo)的數(shù)據(jù)。此外，后續(xù)研究可加強(qiáng)IL-1受體拮抗劑藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的討論，增加更多成本-效益數(shù)據(jù)，并開展與痛風(fēng)急性發(fā)作常用一線治療藥物療效比較的臨床試驗，為臨床決策提供更多依據(jù)。