結(jié)直腸無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉的臨床病理特征分析

李 惠，陳思敏，趙蘇蘇，王耀輝，韓 梅，龔冠聞，章宜芬

近年來，由鋸齒狀息肉癌變?yōu)榻Y(jié)直腸癌的鋸齒狀途徑，作為新的致癌途徑引起了廣泛關(guān)注。WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類將結(jié)直腸鋸齒狀息肉分為增生性息肉(hyperplastic polyp, HP)、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P)和傳統(tǒng)的鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma, TSA)三種類型。2019年發(fā)表的關(guān)于結(jié)直腸鋸齒狀息肉形態(tài)學(xué)和分子病理的更新中建議將結(jié)直腸鋸齒狀息肉重新分為五類，包括HP、無蒂鋸齒狀息肉(SSP)、無蒂鋸齒狀息肉伴異型增生(SSP伴異型增生)、TSA和鋸齒狀腺瘤-未分類[1]。最終，WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類將結(jié)直腸鋸齒狀息肉分為上述五類，并將SSA/P改稱為無蒂鋸齒狀病變(sessile serrated lesion, SSL)[2]，但這一命名在臨床上尚未得到廣泛接受，因此本文仍沿用舊稱SSA/P。本文通過回顧性分析223例SSA/P的臨床特征、內(nèi)鏡表現(xiàn)和病理學(xué)特點(diǎn)，以期幫助臨床及病理醫(yī)師提高對新分類的認(rèn)識和對該類疾病的診斷能力。

1 材料與方法

1.1 材料收集2018年1月～2019年10月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院病理科存檔的223例結(jié)直腸SSA/P和4例SSA/P伴異型增生，同時收集同期4 218例HP(包括微泡性HP和富于杯狀細(xì)胞性HP)作為對照。223例SSA/P中，男性109例，女性114例；年齡24～87歲，中位年齡58歲。4例SSA/P伴異型增生中男性2例，女性2例，年齡41～76歲。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，3～4 μm厚切片，烤片后脫蠟，乙醇梯度脫水，HE染色，光鏡下檢查。

1.2.1SSA/P診斷標(biāo)準(zhǔn) 隱窩變形、不對稱的擴(kuò)張，隱窩底部的膨脹、形成鋸齒狀結(jié)構(gòu)，沿著黏膜肌水平生長，形成L型或倒T型隱窩結(jié)構(gòu)。根據(jù)WHO(2019)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有一個典型特征的隱窩即可診斷SSA/P。

1.2.2SSA/P伴異型增生診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)非特殊類型：明顯的結(jié)構(gòu)異常和細(xì)胞學(xué)異常，通常黏膜全層可見異型性，屬于排除性診斷。(2)微偏型異型增生：異型不明顯，輕度隱窩擁擠、分支，鋸齒減少，胞質(zhì)富含黏液、嗜酸，核位于基底、深染。(3)鋸齒狀異型增生：密集排列的腺體，鋸齒減少，可見篩狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞呈立方形、嗜酸性胞質(zhì)、泡狀核和突出的核仁，黏膜全層可見異型性。(4)腺瘤性異型增生：鋸齒結(jié)構(gòu)消失，類似普通腺瘤，胞質(zhì)嗜堿，桿狀核、深染，杯狀細(xì)胞分化，異型增生區(qū)通常位于表面。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用χ2檢驗、Fisher確切概率法進(jìn)行顯著性檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SSA/P的臨床病理特征223例SSA/P包括內(nèi)鏡活檢標(biāo)本164例，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)/內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)標(biāo)本55例，手術(shù)切除標(biāo)本4例。病變直徑0.2～2.5 cm。SSA/P內(nèi)鏡下為扁平隆起的縱向發(fā)育型病變(圖1)，窄帶成像內(nèi)鏡下可見紅色黏液帽。SSA/P鏡下隱窩伴有明顯的鋸齒狀結(jié)構(gòu)，延伸至隱窩底部沿黏膜肌橫向生長，呈L型或倒T型(圖2、3)，而HP鋸齒狀結(jié)構(gòu)僅限于隱窩的上2/3(圖4)。223例SSA/P中，165例(74.0%)位于右半結(jié)腸(升結(jié)腸91例、肝曲21例、橫結(jié)腸29例、脾曲3例、回盲部21例)，58例(26.0%)位于左半結(jié)腸(降結(jié)腸14例、乙狀結(jié)腸24例、直腸20例)。與HP相比，SSA/P好發(fā)于右半結(jié)腸(P<0.05)；兩者性別、病變直徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

①②③④⑤⑥

表1 HP、SSA/P和SSA/P伴異型增生的臨床病理特征

2.2 SSA/P伴異型增生的臨床病理特征4例SSA/P伴異型增生中，3例位于右半結(jié)腸，1例位于左半結(jié)腸，提示其更易發(fā)生于右半結(jié)腸。內(nèi)鏡下均表現(xiàn)廣基(無蒂)縱向發(fā)育型腫瘤，肉眼觀為廣基淺表隆起息肉狀腫物(圖5)。顯微鏡下顯示2例為非特殊類型(圖6)，1例為鋸齒狀異型增生，1例為腺瘤性異型增生。4例局部均可見典型SSA/P的形態(tài)。4例病變平均直徑為3.3 cm，提示體積較大的SSA/P更易伴有異型增生(P<0.05)，而與患者性別、年齡無關(guān)。

3 討論

1996年Torlakovic和Snover首次描述并命名了SSA/P，隨后發(fā)現(xiàn)其體積比HP大，好發(fā)于右半結(jié)腸并具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征和分子改變。近年來有學(xué)者提出SSA/P不完全呈息肉狀且缺乏腺瘤性上皮，為避免與傳統(tǒng)的腺瘤性息肉混淆，WHO(2019)將SSA/P更名為SSL，但考慮到SSL易與目前使用的鋸齒狀病變概念混淆，國內(nèi)共識建議仍使用SSA/P。目前認(rèn)為SSA/P可能起源于微泡型HP，因為他們共同存在BRAF基因突變，表現(xiàn)為CpG島甲基化(CpG island methylator phenotype, CIMP)陽性和微衛(wèi)星穩(wěn)定[3]。其中，右半結(jié)腸的SSA/P具有高度甲基化，左半結(jié)腸的SSA/P具有低～中度甲基化。SSA/P伴異型增生具有BRAF突變、高甲基化和MLH1基因的表觀沉默和微衛(wèi)星不穩(wěn)定。而富于杯狀細(xì)胞的HP表現(xiàn)為KRAS突變、BRAF野生及CIMP陰性。本組223例SSA/P中均未見富于杯狀細(xì)胞的HP形態(tài)，間接提示了其基因通路的差異性。

國內(nèi)對于結(jié)直腸鋸齒狀息肉占結(jié)腸鏡檢查比例的報道差異較大，從0.1%～8.1%不等[4-5]，對SSA/P的檢出率較低，可能由于對鋸齒狀息肉的認(rèn)識不足導(dǎo)致診斷率較低。正確認(rèn)識SSA/P的形態(tài)學(xué)改變可以避免漏診SSA/P。其中，HP是最易與SSA/P相混淆的鋸齒狀息肉。HP病變直徑 1～5 mm，很少大于1 cm，好發(fā)于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸，有蒂或無蒂，鋸齒狀結(jié)構(gòu)僅限于隱窩的上2/3，隱窩基底部大致正常。而SSA/P好發(fā)于近端結(jié)腸，內(nèi)鏡下通常為扁平狀或廣基(無蒂)的微隆起的息肉，一般直徑>5 mm，鏡下鋸齒狀結(jié)構(gòu)累及隱窩的下1/3，隱窩基底部擴(kuò)張。免疫組化可以幫助鑒別兩者：正常結(jié)腸黏膜中Ki-67陽性增殖區(qū)位于隱窩的基底，而CK20陽性的成熟區(qū)位于表面；HP中Ki-67陽性增殖區(qū)向表面擴(kuò)大延伸，而CK20陽性區(qū)向基底擴(kuò)大延伸；SSA/P中Ki-67陽性增殖區(qū)呈不對稱增生。有研究請胃腸亞?？撇±韺W(xué)家重新判讀切片發(fā)現(xiàn)，有很大比例的大的或近端SSA/P最初被誤診為HP[6]。本組223例SSA/P中有11例曾被診斷為HP，大部分誤診病例均是由于活檢標(biāo)本，切面原因?qū)е聼o法觀察黏膜肌，由于病變較大，臨床進(jìn)行ESD/EMR治療后可明確診斷。鑒于大的(≥1 cm)或近端的鋸齒狀息肉，特別是SSA/P與腫瘤風(fēng)險增加相關(guān)，應(yīng)進(jìn)行更嚴(yán)格的監(jiān)視及內(nèi)鏡下切除。

SSA/P伴異型增生占所有SSA/P的2%～14%[7]，近端結(jié)腸、女性多見。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為明顯凸出的病變，有的表現(xiàn)為扁平或微凹陷的病變。鏡下一般可見SSA/P到異型增生區(qū)域的突然轉(zhuǎn)變，當(dāng)異型增生的周圍觀察不到典型的SSA/P時，診斷應(yīng)謹(jǐn)慎。SSA/P伴異型增生是SSA/P進(jìn)展為癌的過程中一個短暫的、重要的步驟。研究表明[8]SSA/P發(fā)展為SSA/P伴異型增生的平均時間為17年，而SSA/P伴異型增生患者和SSA/P伴癌患者的平均年齡差異無顯著性，這提示SSA/P伴異型增生會快速惡變。過去SSA/P伴異型增生被認(rèn)為是SSA/P和管狀腺瘤的混合表現(xiàn)，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)兩種成分均存在BRAF V600E突變，因此代表同一個病變的兩個階段。SSA/P伴異型增生通常MLH1表達(dá)缺失，有助于鑒別診斷[9]。本組4例SSA/P伴異型增生，其中3例發(fā)生在右半結(jié)腸，體積均較大，未見明顯性別差異，因異型增生周圍可以觀察到SSA/P而確診。

綜上，在過去10年中積累了許多關(guān)于鋸齒狀息肉的分子遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，但仍有許多問題有待解決。鋸齒狀腺瘤-未分類這個診斷名詞應(yīng)避免過度使用，應(yīng)根據(jù)其形態(tài)學(xué)進(jìn)一步分類，例如鋸齒狀管狀絨毛狀腺瘤、富于黏液的TSA亞型和表淺型鋸齒狀腺瘤[10]。其次，SSA/P伴異型增生具有廣泛的形態(tài)異質(zhì)性，常規(guī)的分級系統(tǒng)可能并不適用，目前尚無一項研究觀察SSA/P伴異型增生分級的一致性。此外，SSA/P可以根據(jù)其臨床病理特征及分子表達(dá)譜進(jìn)一步進(jìn)行危險度分層，從而根據(jù)危險度進(jìn)行個體化監(jiān)測。