鼻腔鼻竇乳頭狀瘤的研究進(jìn)展

穆 麗，鄭 珂，張 聲

鼻腔鼻竇乳頭狀瘤(sinonasal papillomas, SP)，也稱為施奈德乳頭狀瘤，是常見(jiàn)的良性上皮腫瘤，幾乎完全由來(lái)自于鼻腔和鼻竇內(nèi)襯的外胚層衍生的假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮組成。

1854年Ward等對(duì)SP的發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，隨后多位學(xué)者對(duì)其復(fù)發(fā)性與惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)行了初步的研究。1971年，Hyams等[1]分析了AFIP檔案庫(kù)中的315例SP，提出內(nèi)翻性、真菌樣(fungiform)和柱狀細(xì)胞型乳頭狀瘤的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。Barnes等[2]根據(jù)柱狀細(xì)胞乳頭狀瘤的顆粒狀嗜酸性細(xì)胞質(zhì)特點(diǎn)，確定其具有豐富的線粒體，引入嗜酸性乳頭狀瘤為柱狀細(xì)胞乳頭狀瘤的同義詞。時(shí)至今日，WHO分類將SP分為內(nèi)翻性乳頭狀瘤(inverted papilloma, IP)、外生性乳頭狀瘤(exophytic papilloma, EP)和嗜酸細(xì)胞性乳頭狀瘤(oncocytic papilloma, OP)三型[3-5]。

1938年Ringertz等[6]首次報(bào)道了SP具有特殊的臨床表現(xiàn)，即具有潛在的復(fù)發(fā)和癌變傾向。具有多次手術(shù)史及病史較長(zhǎng)的IP患者易發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染曾被認(rèn)為是其發(fā)病的第一事件，但與惡性轉(zhuǎn)化未見(jiàn)明確關(guān)系。盡管對(duì)其分子生物學(xué)、病理學(xué)進(jìn)行了較深入的研究，但其發(fā)病機(jī)制依然不清楚。本文復(fù)習(xí)近年來(lái)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)SP的流行病學(xué)特征、臨床診斷、發(fā)病原因、惡化機(jī)制等方面的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其靶向治療、預(yù)防惡性轉(zhuǎn)化、改善預(yù)后提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 SP的流行病學(xué)特征

SP占全部鼻腔鼻竇腫瘤的0.5%～4.0%，總患病率為每年(0.75～1.5)/10萬(wàn)，主要發(fā)病年齡為40～60歲，兒童少見(jiàn)[7]。常發(fā)生于鼻腔頂部或側(cè)壁，或單側(cè)鼻竇。主要癥狀為鼻塞及鼻溢液、鼻出血、嗅覺(jué)缺失、頭痛(尤其是前額)、溢淚、突眼和復(fù)視。

IP最常見(jiàn)，每年新發(fā)病例(0.74～1.5)/10萬(wàn)，約占全部鼻腔鼻竇腫瘤的0.4%～4.7%，常見(jiàn)于50～60歲，男性多見(jiàn)，男女比為(2～3) ∶1。以單側(cè)發(fā)病為主，特征性的發(fā)生于鼻腔后壁中鼻甲區(qū)域和鼻隱窩，隨后發(fā)展到鼻竇，常見(jiàn)上頜竇和篩竇，其次為蝶竇和額竇。單獨(dú)侵犯鼻竇而無(wú)鼻腔侵犯者少見(jiàn)，鼻中隔原發(fā)者極少見(jiàn)。中耳乳突、淚囊、鼻咽部、咽部發(fā)生者也有報(bào)道，可能與胚胎期Schneiderian膜異位有關(guān)。臨床癥狀主要表現(xiàn)為單側(cè)持續(xù)性鼻塞，進(jìn)行性加重，流涕、鼻出血、鼻竇炎等。可伴有頭痛、復(fù)視、嗅覺(jué)喪失、面部麻木和腫脹等[8-9]。IP的惡變率文獻(xiàn)報(bào)道各不相同，2%～27%，多為鱗狀細(xì)胞癌[5]。

EP多見(jiàn)于男性，為女性的2～10倍，好發(fā)于50～60歲。常見(jiàn)于前鼻中隔下部，少數(shù)位于鼻前庭和中鼻甲，不易侵犯鼻竇[10-11]。主要臨床特征包括鼻出血、單側(cè)鼻塞以及無(wú)癥狀腫塊。EP惡性變極為罕見(jiàn)。

OP是SP中較為罕見(jiàn)的類型。OP患病年齡小于IP和EP，常見(jiàn)于30～50歲，無(wú)明顯性別偏好，常發(fā)生于一側(cè)鼻腔外側(cè)壁、上頜竇和篩竇。主要癥狀為鼻塞和間斷性鼻出血。OP也存在惡變可能，惡變率各文獻(xiàn)報(bào)道有所差異，為4%～17%[11]，惡變類型主要為黏液表皮樣癌、鼻腔鼻竇未分化癌、鱗狀細(xì)胞癌[12]。

2 SP的診斷

2.1 SP的病理分型IP一般呈灰白色多結(jié)節(jié)、息肉樣。鏡下由5～30層的鱗狀上皮或混合黏液細(xì)胞的纖毛柱狀上皮構(gòu)成，基底膜完整，部分病例由呼吸上皮構(gòu)成，但不同區(qū)域上皮構(gòu)成比例差異較大。10%～20%的IP表面可出現(xiàn)局部角化，5%～10%可見(jiàn)上皮異型增生。IP惡變可為同時(shí)性或異時(shí)性，HPV等感染可能與惡變相關(guān)。

EP呈灰褐色蕈狀、疣狀，常位于鼻中隔前部黏膜，窄蒂。組織學(xué)上呈分支狀外生性，與IP類似之處為纖維血管軸心，分化良好的分層鱗狀上皮。不同之處是上皮可過(guò)度角化或角化不全，慢性炎癥細(xì)胞少見(jiàn)，表層可見(jiàn)挖空細(xì)胞[13]。惡變較少，可與IP共存，可能與HPV感染相關(guān)。

OP包括外生性和內(nèi)翻性兩種生長(zhǎng)模式，呈淡紅色、息肉樣，質(zhì)地較軟。組織學(xué)上表現(xiàn)為乳頭狀結(jié)構(gòu)，由2～8層高柱狀細(xì)胞組成。細(xì)胞核小、圓，大小形狀一致，染色較深，胞質(zhì)內(nèi)含嗜酸性顆粒，上皮內(nèi)含有充滿黏液及中性粒細(xì)胞的小囊。Barnes等[2]應(yīng)用酶組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)OP細(xì)胞內(nèi)存在大量的細(xì)胞色素C氧化酶和線粒體，構(gòu)成了嗜酸性特性。OP惡變部分與IP相似，呈島狀、片狀及乳頭狀分布，可見(jiàn)OP上皮出現(xiàn)異型增生向原位癌、浸潤(rùn)癌演變。與IP和EP不同的是，未發(fā)現(xiàn)OP惡變與HPV存在關(guān)聯(lián)。

2.2 IP的分級(jí)IP是SP三種亞型中最常見(jiàn)且易發(fā)生惡變的亞型，研究最為廣泛。

2.2.1IP臨床分級(jí) 目前為止尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的疾病分期系統(tǒng)幫助外科醫(yī)師制定手術(shù)方案和評(píng)價(jià)術(shù)后療效。Han等[14]研究37例IP病理、手術(shù)及復(fù)發(fā)率等臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)病變范圍提出IP的臨床分級(jí)(表1)。Krouse等[15]根據(jù)鼻腔內(nèi)窺鏡檢查和CT評(píng)估制定出一種簡(jiǎn)單易用的分期系統(tǒng)(表2)。由于鼻內(nèi)鏡手術(shù)逐漸成為IP治療的主要方法，術(shù)后復(fù)發(fā)率作為評(píng)價(jià)手術(shù)療效最重要的指標(biāo)，將腫瘤病變范圍與術(shù)后復(fù)發(fā)率進(jìn)行關(guān)聯(lián)，又提出Cannady分級(jí)系統(tǒng)[16](表3)。Krouse分級(jí)系統(tǒng)較簡(jiǎn)單易行，可反映IP的生長(zhǎng)范圍及手術(shù)部位、徑路、難易程度和術(shù)后效果，目前應(yīng)用最廣；而基于病因分類的Han與Cannady分級(jí)系統(tǒng)國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。

表1 Han IP分級(jí)體系

表2 Krouse IP分級(jí)體系

表3 Cannady IP分級(jí)體系

2.2.2IP病理分級(jí) SP分型的病理學(xué)特征研究至關(guān)重要。Roh等[17]分析了1995～2001年在克利夫蘭診所接受手術(shù)的所有SP患者的臨床及組織病理學(xué)特征，對(duì)存在的炎性細(xì)胞進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IP病理學(xué)特征相對(duì)復(fù)雜，提出將IP病理細(xì)分為四級(jí)(表4)。目前該病理分級(jí)為SP研究和診斷的病理基礎(chǔ)。

表4 SP病理分級(jí)

3 SP的病因及惡變機(jī)制

3.1 SP的病因SP發(fā)病原因至今尚不清楚，細(xì)菌和病毒感染、慢性炎癥、變應(yīng)原、吸煙和接觸化學(xué)物質(zhì)是可能的病因。(1)接觸化學(xué)物質(zhì)：研究發(fā)現(xiàn)有機(jī)溶劑、焊接、煙霧、鎳化合物的接觸與SP的發(fā)病關(guān)系很大，其中有機(jī)溶劑的劑量與SP發(fā)生率之間的關(guān)系已被證明，也有少量研究顯示鎳化合物暴露史與IP的發(fā)生有一定關(guān)系[17]。(2)吸煙：吸煙被認(rèn)為是SP的誘因之一。Moon等[18]研究報(bào)道，與非吸煙者比較，吸煙者IP發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率顯著增加。此外，也有研究認(rèn)為吸煙及其他炎癥性疾病如過(guò)敏性鼻炎及鼻竇炎是IP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[19]。(3)HPV感染：自19世紀(jì)80年代提出HPV感染為SP的病因以來(lái)，許多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了較深入的研究，現(xiàn)在普遍認(rèn)為HPV感染與SP的發(fā)生及癌變有關(guān)，乳頭瘤中HPV檢出率為9%～89%，差異較大，可能與研究方法及樣本量有關(guān)。HPV-6、HPV-11、HPV-16及HPV-18在IP和EP的發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用，HPV-6和HPV-11最常檢測(cè)到。尚未發(fā)現(xiàn)HPV感染與OP的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[20]。

3.2 SP惡變機(jī)制多項(xiàng)SP惡變機(jī)制的研究試圖闡明SP從良性到異型增生或惡變的進(jìn)展，提出多種可能的機(jī)制，如病毒感染、基因異常表達(dá)、細(xì)胞周期及凋亡紊亂等[21]。

3.2.1病毒感染與SP惡變 目前普遍認(rèn)為SP的復(fù)發(fā)及惡變與HPV感染相關(guān)。HPV被認(rèn)為在IP的發(fā)生發(fā)展中起主要作用，HPV通過(guò)整合基因組誘導(dǎo)癌蛋白E6和E7過(guò)表達(dá)，使細(xì)胞周期調(diào)控因子(如p16、p21、p27、p53和Cyclin D1)或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因蛋白失活[22]。Koyama等[23]研究發(fā)現(xiàn)p53僅存在于癌變的IP中，而良性IP或正常黏膜中未發(fā)現(xiàn)。Avallone等[24]發(fā)現(xiàn)約67%的IP惡變中p21高表達(dá)，而正常黏膜組織無(wú)p21高表達(dá)。HPV、p53、p21與IP惡變的相關(guān)性機(jī)制仍未明確。Marzouk等[25]發(fā)現(xiàn)HPV不同亞型也影響腫瘤的進(jìn)展。

既往的研究曾在IP中檢測(cè)到EB病毒感染，但新近文獻(xiàn)結(jié)果不支持EB病毒感染與IP的發(fā)生有關(guān)[26]。

3.2.2基因表達(dá)異常與SP惡變 研究發(fā)現(xiàn)SP關(guān)鍵基因突變與SP惡變有關(guān)。Udager等[27]報(bào)道88%的IP和77%由IP惡變轉(zhuǎn)化成癌的患者存在EGFR突變。EGFR在IP及IP轉(zhuǎn)化成鱗狀細(xì)胞癌時(shí)表達(dá)差異有顯著性，陽(yáng)性率越高，腫瘤分化程度越低，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。OP及OP轉(zhuǎn)化成癌時(shí)均具有激活的KRAS突變，而IP和EP均陰性。Garcia等[28]發(fā)現(xiàn)乳頭狀瘤惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌時(shí)CD44v6表達(dá)明顯下降，與CD44v6負(fù)調(diào)控作用有關(guān)。Yang等[29]比較了IP及惡性轉(zhuǎn)化組織中CpG島和基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化，發(fā)現(xiàn)兩者間存在6個(gè)甲基化位點(diǎn)顯著差異(P<0.01)，包含3個(gè)高甲基化基因，可作為診斷惡變的候選生物標(biāo)志物，以及成熟的miR-661 mRNA和PLEC蛋白表達(dá)上調(diào)。

3.2.3細(xì)胞周期及凋亡紊亂與SP惡變 研究發(fā)現(xiàn)鼻腔鼻竇區(qū)域黏膜惡變時(shí)Ki-67呈階梯性增高。Pajor等[30]發(fā)現(xiàn)SP惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌后，BCL-2蛋白表達(dá)水平顯著升高，可作為SP惡變的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.4SP惡變的其它可能機(jī)制 研究表明IP惡變與去整合素-金屬蛋白酶(ADAMs)家族和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)有關(guān)，IP復(fù)發(fā)和惡變與ADAM10和MMP-2表達(dá)相關(guān)[31]，ADAM10過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致基底膜破壞，促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[32]。MMP-2在惡性腫瘤組織中表達(dá)顯著上調(diào)[33]。HOXA9和CA9可作為IP惡變的生物標(biāo)志物，CA9還可作為IP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)標(biāo)記[34]。與IP相比，惡變導(dǎo)致OPA3表達(dá)下調(diào)，提示OPA3可能參與IP的惡性轉(zhuǎn)化。Wnt通路異常也認(rèn)為是SP惡變的可能機(jī)制。Wang等[35]發(fā)現(xiàn)IP異型性增加及癌變時(shí)，F(xiàn)ascin蛋白表達(dá)持續(xù)增高，表明Fascin蛋白高表達(dá)與IP惡變有關(guān)。

4 SP的治療、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸

SP的治療以手術(shù)為主，因手術(shù)視野小，SP基底廣，彌漫性生長(zhǎng)，易出血，多為鼻側(cè)切開(kāi)路徑行腫物全切除術(shù)，注意避免傷及鼻部和面部組織，保留鼻腔通氣功能。放療一般不作為首選，但以下情況需考慮行放療：手術(shù)無(wú)法完全切除，多次復(fù)發(fā)(次數(shù)≥3次)，惡變，其他不適合手術(shù)者，癌變者可考慮術(shù)前放療。不同的手術(shù)方式其術(shù)后復(fù)發(fā)率不同：內(nèi)鏡鼻內(nèi)徑路手術(shù)為12%，根治性鼻外徑路手術(shù)為18%，局限性鼻外徑路手術(shù)為44%，非內(nèi)鏡鼻內(nèi)徑路手術(shù)為67%[36]。大部分學(xué)者認(rèn)為IP的復(fù)發(fā)與腫瘤是否完整切除密切相關(guān)，而與患者年齡、性別及是否伴發(fā)息肉等因素關(guān)系較小[37]。復(fù)發(fā)時(shí)間通常為術(shù)后2～3年，個(gè)別較長(zhǎng)。核分裂象數(shù)和異型性與IP惡變率和復(fù)發(fā)率無(wú)直接相關(guān)性。Yu等[38]研究表明IP惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌的5年和10年生存率分別為39.6%和31.8%，主要影響預(yù)后的因素是高齡、分期和異時(shí)惡變。

EP治療多選擇完全手術(shù)切除，切除不徹底引起的復(fù)發(fā)率可達(dá)22%～50%。OP的臨床行為及治療與IP類似，以手術(shù)治療為主。切除不充分者5年內(nèi)至少有25%～35%復(fù)發(fā)。OP惡變時(shí)，應(yīng)予以放、化療等聯(lián)合治療。

5 展望

SP為良性腫瘤，但易復(fù)發(fā)，有惡變傾向，其三種亞型在流行病學(xué)、組織病理類型、臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后等方面存在差異。SP的發(fā)生發(fā)展涉及細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡等諸多方面[39]，其具體機(jī)制目前尚不清楚，SP惡變的組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)測(cè)惡變的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)也不明確，需進(jìn)一步深入研究。