網(wǎng)鈣蛋白2 的結(jié)構(gòu)與功能及其在疾病中作用的研究進(jìn)展

劉隆福 綜述，彭寧，蔣鐵建 審校

1. 湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院襄陽(yáng)市中心醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441021；2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長(zhǎng)沙 410008

1993 年，OZAWA 等［1］于小鼠畸胎瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了網(wǎng)鈣蛋白（Reticulocalbin，RCN），隨后，從人移行細(xì)胞癌細(xì)胞系中克隆出RCN 基因［2］，并歸類于Cab45 ／Reticulocalbin ／ERC45 ／Calumenin（CREC）蛋白家族。有研究表明，RCN 基因的純合缺失對(duì)小鼠具有致命作用［3］，推測(cè)RCN 參與哺乳動(dòng)物的細(xì)胞分泌過(guò)程［4］，在維持細(xì)胞正常生理活動(dòng)等方面不可或缺 。 CREC 家 族 由 RCN1、RCN2、RCN3、SDF4 和CALU 5 個(gè)不同的基因編碼，其結(jié)構(gòu)均包含數(shù)個(gè)與Ca2+結(jié)合蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)域，即EF-hand 結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)特異性高，親和力強(qiáng)，主要表達(dá)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中。CREC 蛋白不僅參與細(xì)胞代謝，且在多種疾病中表達(dá)失調(diào)，表明其可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。RCN2 是一種低親和力Ca2+結(jié)合蛋白，又稱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)55 kDa Ca2+結(jié)合蛋白［Ca2+-binding protein of 55 kDa，ERC-55（ER）］、維生素 D 受體相關(guān)因子1（VDR associated factor 1，VAF1）、E6 結(jié)合蛋白（E6-binding protein，E6BP）或 Taipoxin 相關(guān) Ca2+結(jié)合蛋白-49（Tai-poxin-associated Ca2+-binding protein-49，TCBP-49）［5-9］，嚴(yán)格定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。編碼 RCN2 的人類基因位于染色體15q22. 33-q24. 1［10］，長(zhǎng)度約2 300 bp，主要由2 個(gè)外顯子和1 個(gè)含有375 個(gè)堿基的內(nèi)含子構(gòu)成的單拷貝基因，可轉(zhuǎn)錄為含1 900 個(gè)堿基的mRNA［4］。RCN2 具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)活性，參與維持氧化還原穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及凝血過(guò)程等生理活動(dòng)，尤其與某些疾病的惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)［11］。本文就RCN2 的結(jié)構(gòu)與功能及其在惡性腫瘤、心血管疾病、骨質(zhì)疏松及肌少癥中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 RCN2 的結(jié)構(gòu)與功能

RCN2 蛋白相對(duì)分子質(zhì)量約為55 000，編碼含317 個(gè)氨基酸的前體蛋白，其結(jié)構(gòu)主要由1 個(gè)N-末端的信號(hào)序列、6 個(gè)EF-hand 結(jié)構(gòu)和 1 個(gè)His-Asp-Glu-Leu（HDEL）羧基末端四肽序列構(gòu)成。在細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中約50% HDEL 缺失突變體會(huì)將RCN2 逐漸的分泌至培養(yǎng)基中，野生型未檢測(cè)到RCN2 的分泌［12］，推測(cè)HDEL 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留信號(hào)序列，可通過(guò)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上相應(yīng)受體識(shí)別結(jié)合而不被轉(zhuǎn)運(yùn)。經(jīng)X衍射法分析小清蛋白（Parvalbumin，PV）的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了一種特殊的螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，即EF-hand結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)由2 個(gè)垂直的α 螺旋和1 個(gè)位于螺旋之間的含有11~14 個(gè)氨基酸的Ca2+結(jié)合環(huán)構(gòu)成［13］。對(duì)人類染色體組進(jìn)行分析，目前已發(fā)現(xiàn)含EF-hand 結(jié)構(gòu)的蛋白242 個(gè)［14］，從其他物種中確定具有EF-hand結(jié)構(gòu)的蛋白超過(guò) 600 個(gè)［15］。EF-hand 結(jié)構(gòu)在 Ca2+結(jié)合蛋白中較常見(jiàn)，包含鈣調(diào)蛋白（Calmodulin，CaM）、PV、肌鈣蛋白 C（Troponin C，TnC）、S100 蛋白家族等。RCN2 中的第4 個(gè)EF-hand 結(jié)構(gòu)序列含有一段特殊肽，可與E6 癌蛋白結(jié)合，增強(qiáng)人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）活性，從而介導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

Ca2+是機(jī)體進(jìn)行各種生理活動(dòng)不可缺少的離子，可保持細(xì)胞膜的完整性和通透性，參與神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)及肌肉伸縮與舒張等過(guò)程，還與凝血過(guò)程、神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放、激素的合成與分泌相關(guān)，介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因表達(dá)，Ca2+也是構(gòu)成骨骼的主要成分。RCN2 通過(guò)識(shí)別Ca2+信號(hào)，聚集基質(zhì)相互作用分子 1（stromal interaction molecule 1，STIM1），使其與鈣釋放的激活型鈣調(diào)節(jié)劑1（calcium release activatedcalcium modulator 1，Orai1）相互作用形成復(fù)合物，進(jìn)而調(diào)控鈣池調(diào)控鈣離子通道（store-operated channels，SOC）的活性，維持細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)［16］。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的穩(wěn)定性及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的完整性均依賴SOC的調(diào)控［17］，STIM1 和 Orai1 是 SOC 的傳感器，在其活性功能發(fā)揮過(guò)程中不可或缺［18-20］。因未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累時(shí)，RCN2 表達(dá)未出現(xiàn)明顯上調(diào)，因此雖RCN2 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+依賴事件有關(guān)，但可能不直接參與蛋白質(zhì)折疊加工過(guò)程。RCN2 除了調(diào)控Ca2+穩(wěn)態(tài)外，還可介導(dǎo)蛇毒Taipoxin 毒性的發(fā)揮及調(diào)節(jié)小鼠胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）的分化。

神經(jīng)毒素Taipoxin 經(jīng)色譜分離、純化并鑒定獲得TCBP-49，這是一種與RCN2 結(jié)構(gòu)具有同源性的蛋白，含有EF-hand 結(jié)構(gòu)和高親和力鈣結(jié)合環(huán)，表明其可介導(dǎo)蛋白質(zhì)折疊、分類和膜運(yùn)輸?shù)拟}調(diào)節(jié)。研究表明，由于TCBP-49 改變了寡聚糖結(jié)構(gòu)、磷脂酶活性及Taipoxin 毒性，從而影響了Taipoxin 在阻止突觸囊泡循環(huán)中的作用［9］。神經(jīng)元五肽1（neuropentin 1，NP1）、NP2 和神經(jīng)元五肽受體（neuropentin receptor，NPR）均是通過(guò)與Taipoxin 相互作用而鑒定得到的新蛋白質(zhì)家族成員［21］，可能在突觸形成和重塑過(guò)程中發(fā)揮作用。NP1 和NP2 以高階多聚體的形式存在，與Taipoxin 和TCBP-49 相互作用。NPR 本身不與 Taipoxin 或 TCBP-49 結(jié)合，但能與 NP1、NP2 形成異五聚體，其復(fù)合物 NP1·NPR 和 NP2·NPR 異多聚體從細(xì)胞膜釋放，再通過(guò)NP1 或NP2 亞基結(jié)合TCBP-49［22］。NP1、NP2 對(duì) Taipoxin 層析柱的富集表明，該途徑不僅激活了Taipoxin 毒性，同時(shí)也提供了其介入突觸的機(jī)制。

ESC 不僅能夠分化為所有細(xì)胞類型，還可在體外無(wú)限自我更新。盡管這些特性使ESC 于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受青睞，但其衍生物的應(yīng)用尚存在許多障礙。絲氨酸 ／ 蘇氨酸激酶 40（serine ／ threonine kinase 40，Stk40）可激活 Erk ／ MAPK 通路，誘導(dǎo)小鼠 ESC 向胚外內(nèi)胚層（ExEn）分化［23］。RCN2 作為一種發(fā)育調(diào)節(jié)蛋白，是細(xì)胞外分化所必需的，在早期小鼠胚胎外顯層的細(xì)胞質(zhì)中特異性表達(dá)。有研究表明，Stk40與RCN2 直接相互作用，在ESC 分化過(guò)程中，細(xì)胞質(zhì) RCN2 與 Stk40 平行上調(diào)，均能激活 Erk1 ／ 2；若在小鼠ESC 中誘導(dǎo)ExEn 分化，敲低RCN2，可阻止Stk40激活 Erk1 ／ 2 和 ESC 分化，表明 RCN2 在 Stk40 作用機(jī)制下游起作用［23］。RCN2 可能是體外ESC 和體內(nèi)早期發(fā)育中ExEn 分化中的重要蛋白，但Stk40和RCN2 刺激 Erk1 ／ 2 的作用機(jī)制尚未明確。

2 RCN2 在惡性腫瘤中的作用

近年，惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，但多數(shù)仍缺乏有效的治療手段，且疾病的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，已成為人類死亡的主要原因之一［24］。RCN2 在人類惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在多種腫瘤類型中過(guò)度表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展［25］，如在肝細(xì)胞癌中，EGFR 通路的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致癌癥不可控的增殖和遠(yuǎn)處遷移［26］。RCN2 基因敲低或敲除可在體內(nèi)外抑制肝癌細(xì)胞的增殖，還可能通過(guò)激活EGFR-ERK 通路誘導(dǎo)G1 ／ S期阻滯和下調(diào)cyclinD1 的表達(dá)，從而顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖［27］。有研究顯示，RCN2 基因敲除對(duì)裸鼠EGFR 磷酸化、Ki-67 表達(dá)和腫瘤生長(zhǎng)均有抑制作用，表明RCN2 可能通過(guò)調(diào)節(jié)EGFR-ERK 通路的激活在肝癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而RCN2 的表達(dá)上調(diào)與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后較差相關(guān)，并與其增殖、侵襲和遷移具有重要意義［28］，提示RCN2 是肝癌的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，但對(duì)其他腫瘤中EGFR 通路的影響尚需進(jìn)一步研究［27］。WANG等［29］研究表明，RCN2 在直腸癌組織中表達(dá)水平明顯高于鄰近癌旁組織，敲除RCN2 基因后，可顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖；經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，RCN2 的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的無(wú)病生存率和整體生存率相關(guān)，且其高表達(dá)是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，提示RCN2 可能促進(jìn)腫瘤的增殖生長(zhǎng)。高危型HPV持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的主要因素之一，目前，已發(fā)現(xiàn)有150 多種類型HPV，與宮頸癌的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的是高危型 HPV16 和 HPV18［30］。E6 和 E7 蛋白是HPV 基因組編碼的主要致癌蛋白，其在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)是引發(fā)癌變的關(guān)鍵，E6 蛋白通過(guò)與p53 蛋白相互結(jié)合，使其泛素化降解失去正常功能，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［31］，且E6 蛋白還能通過(guò)多種機(jī)制激活 EGFR 信號(hào)通路［32］。RCN2 與 HPV 感染相關(guān)的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)，與E6 相互作用的RCN2 位點(diǎn)按照序列FVSLEEFLGD 映射至第4 個(gè)EF-hand結(jié)構(gòu)中的第 2 個(gè) α 螺旋中［33］，RCN2 與 HPV 編碼的E6 致癌蛋白相互作用后使細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤血管生成，E6 蛋白突變體的轉(zhuǎn)化活性與其結(jié)合能力相關(guān)［8，34］。另有研究表明，感染 HPV16 的細(xì)胞RCN2 轉(zhuǎn)錄水平明顯高于未感染的細(xì)胞，感染更具侵襲性的HPV18 的細(xì)胞中，RCN2 的轉(zhuǎn)錄水平更高［35］；表達(dá)Her2 癌基因的小鼠乳腺腫瘤體積的增加與RCN2 的轉(zhuǎn)錄水平呈線性相關(guān)［36］。

另外，多項(xiàng)研究證實(shí)，CREC 蛋白家族的RCN1在腎細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌等多種實(shí)體腫瘤中均顯著升高，并可促進(jìn)這些惡性腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移［37-41］。HOU 等［42］報(bào)道，RCN3 可能參與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展。RCN2 雖然參與惡性腫瘤的增殖生長(zhǎng)，但其在惡性腫瘤中的作用機(jī)制尚未明確，仍需進(jìn)一步深入研究。

3 RCN2 在心血管疾病中的作用

近年，高血壓的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，是全球常見(jiàn)的慢性心血管疾?。?3］，隨著疾病的進(jìn)展可導(dǎo)致血管破壞，進(jìn)而引發(fā)一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，致死率較高。5% ~ 10%的高血壓是繼發(fā)性的，如腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、內(nèi)分泌高血壓和其他高血壓等，其他高血壓患者目前尚無(wú)明確的病因，稱為原發(fā)性高血壓［44］。因此識(shí)別新的致病基因和途徑有助于更好地了解高血壓的發(fā)病機(jī)制及制定預(yù)防及治療策略。有研究表明，敲除小鼠RCN2 基因后，小鼠基礎(chǔ)血壓降低，血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓減弱，其中小鼠頸動(dòng)脈對(duì)乙酰膽堿介導(dǎo)NO 介導(dǎo)的舒張反應(yīng)具有更高的敏感性［45］，涉及的機(jī)制主要是RCN2 以內(nèi)皮型 NO 合成酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制其活性減少 NO 的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)血壓。eNOS 的活性取決于細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，是血管張力和血壓的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［46］。RCN2對(duì)高血壓的發(fā)生具體作用機(jī)制尚未明確，其在高血壓模型中的影響將成為未來(lái)研究的重點(diǎn)。

隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈鈣化不僅是生理現(xiàn)象，而是一種受多種生理病理因素影響的活性調(diào)控過(guò)程［47］。血管平滑肌細(xì)胞（Vascular smooth muscle cells，VSMCs）通過(guò)增加其遷移增殖的能力、分泌更多基質(zhì)及增強(qiáng)成骨分化和相關(guān)鈣化來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展［48］。該過(guò)程中分化的VSMCs 去分化后，發(fā)生成骨轉(zhuǎn)變，最終導(dǎo)致血管鈣化［49］。鈣磷代謝紊亂也是血管鈣化的原因之一［50］，RCN2 在糖尿病患者股動(dòng)脈斑塊中的表達(dá)明顯高于非糖尿病患者，同時(shí)高糖處理人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞（Human aortic vascular smooth muscle cells，HAVSMCs）后，RCN2 表達(dá)水平增加，且與鈣化程度呈正相關(guān)，表明RCN2 可能通過(guò)調(diào)節(jié)成骨分化相關(guān)的基因使HAVSMCs 進(jìn)一步鈣化［51-52］。

動(dòng)脈粥樣硬化可造成動(dòng)脈狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致其供應(yīng)的組織或器官將發(fā)生缺血或壞死。動(dòng)脈粥樣硬化為多因素疾病，常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素有高脂飲食、肥胖、運(yùn)動(dòng)減少、吸煙、長(zhǎng)期勞累等［53］，遺傳因素在該病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用不可忽視［54］。Ath29基因是影響小鼠早期和晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的主要易感基因位點(diǎn)，而RCN2 基因是其一種重要的調(diào)節(jié)基因。敲低RCN2 表達(dá)后，內(nèi)皮細(xì)胞氧化磷脂誘導(dǎo)表達(dá)的血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）顯著降低，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來(lái)影響MCP-1 和VCAM-1的表達(dá)［55］。VCAM-1 和 MCP-1 是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵，病變程度與VCAM-1 和MCP-1 表達(dá)量呈正相關(guān)［56］。RCN2 在心血管疾病中的作用是多途徑多角度的，其涉及的具體調(diào)控機(jī)制尚未明確，隨著研究的深入，其阻斷劑有望在心血管疾病治療中發(fā)揮作用。

4 RCN2 在骨質(zhì)疏松與肌少癥中的作用

骨質(zhì)疏松是一種全球性具有高發(fā)病率的代謝性骨病，其特點(diǎn)包括骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)惡化及骨脆性增加［57］，其發(fā)生原因是由于骨形成和骨吸收之間的不平衡所致［58］。骨質(zhì)疏松通常分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，原發(fā)性骨質(zhì)疏松又包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松。老年性骨質(zhì)疏松是由于成骨細(xì)胞代謝活性衰退，骨形成減弱，而破骨細(xì)胞活躍使骨吸收增強(qiáng)，骨重建失衡所導(dǎo)致的。另外，由于年齡增加，骨髓基質(zhì)細(xì)胞更多分化為脂肪細(xì)胞，而非成骨細(xì)胞，使骨形成減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生［59］。肌少癥由 ROSENBERG［60］首次提出，指隨年齡增長(zhǎng)，肌肉質(zhì)量和力量降低的表現(xiàn)。2010 年，歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）根據(jù)肌少癥的致病原因?qū)⑵浞诸悶樵l(fā)性和繼發(fā)性肌少癥［61］。原發(fā)性肌少癥是與年齡相關(guān)的疾病，受多種復(fù)雜機(jī)制及風(fēng)險(xiǎn)因素影響，主要發(fā)病機(jī)制是年齡增加引起的神經(jīng)肌肉功能減退、激素水平降低、炎癥因子增加、肌細(xì)胞易凋亡、合成代謝率降低等。有研究表明，50歲后肌肉含量每年減少1% ～2%，肌力減少1. 5% ～3%，而80 歲時(shí)肌肉含量減少約占總量的30%，肌肉強(qiáng)度與力量下降更明顯［62-63］。成肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞均起源于中胚層，肌肉與骨骼位置毗鄰，功能相輔，具有相似的分子信號(hào)通路，因此可能受到相同遺傳因素的調(diào)控。研究表明，骨質(zhì)疏松和肌少癥的同時(shí)發(fā)生可能與 MSTN、α-actinin 3、PGC-1α、MEF-2C、GLYAT和METTL21C 等基因相關(guān)［64］。研究表明，維生素D能從骨骼中回收鈣并促進(jìn)骨基質(zhì)礦化維持骨骼健康，增強(qiáng)肌肉力量和平衡能力，骨質(zhì)疏松和肌少癥的發(fā)生與老年人群缺乏維生素D 相關(guān)［65-67］。數(shù)據(jù)庫(kù)搜索顯示，小鼠體內(nèi)VAF1 與RCN2 的氨基酸同源性達(dá)91. 8%。通過(guò)酵母雙雜交系統(tǒng)利用維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）探針（GST-PD）檢測(cè)，證實(shí) VDR 與 VAF1 之間存在特異性相互作用［7］，表明RCN2 可能是VDR 特異性的輔助因子，并調(diào)節(jié)其功能，還能通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而維持VDR的生物活性。在HAVSMCs 中，RCN2 可上調(diào)Runx2和 Osterix 的表達(dá)［51］，Runx2 和 Osterix 是成骨細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，因此RCN2 可能通過(guò)參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及凋亡而影響老年性骨質(zhì)疏松和肌少癥的發(fā)生。另外，RCN2 可能直接調(diào)節(jié)成骨分化相關(guān)基因參與骨代謝或通過(guò)與VDR 相互作用來(lái)影響肌肉、骨骼的生理活動(dòng)。目前，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)RCN2在骨質(zhì)疏松或肌少癥等疾病中的研究，其作用機(jī)制及應(yīng)用潛力尚需進(jìn)一步深入探索。

5 小結(jié)與展望

目前，人們對(duì)RCN2 的關(guān)注及相關(guān)研究均較少，尤其是在骨骼肌肉相關(guān)疾病中。RCN2 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中普遍存在，是細(xì)胞進(jìn)行生理活動(dòng)必不可少的分泌蛋白，不僅自身參與信號(hào)通路的調(diào)控，還能通過(guò)結(jié)合相關(guān)蛋白形成復(fù)合物進(jìn)而發(fā)揮其功能，在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。綜上所述，雖仍有許多RCN2 的生理和病理生理機(jī)制尚未明確，但多項(xiàng)研究證明，RCN2 是一種具有研究潛力，且開(kāi)發(fā)前景廣闊的蛋白，隨著研究的不斷深入，有望成為腫瘤、心血管疾病及老年性骨質(zhì)疏松和肌少癥等疾病的生物標(biāo)志物及治療干預(yù)靶點(diǎn)。