線粒體自噬在干細(xì)胞中的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

謝丹，李婧媛，裴琴，萬(wàn)雪，葉婷

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)部，四川瀘州 646000

線粒體自噬是一種選擇性清除功能異常或多余線粒體的自噬分子機(jī)制。在細(xì)胞分化、線粒體活性氧(ROS)積累及低氧環(huán)境等刺激因素的作用下，細(xì)胞內(nèi)的線粒體可出現(xiàn)損傷或功能異常，導(dǎo)致線粒體發(fā)生去極化，被特異性地包裹進(jìn)雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體中，通過(guò)與溶酶體融合將隔離起來(lái)的線粒體降解，從而維持細(xì)胞內(nèi)線粒體的質(zhì)量及功能穩(wěn)定，這對(duì)細(xì)胞的健康及穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[1-2]。線粒體自噬在細(xì)胞衰老、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病及惡性腫瘤中均表現(xiàn)出異常的功能狀態(tài)[3]。干細(xì)胞具有自我更新、多能性及分化能力，在生物體的整個(gè)成年過(guò)程中持續(xù)存在并可分化為體內(nèi)各種細(xì)胞，在個(gè)體發(fā)育、組織更新及疾病過(guò)程中均發(fā)揮重要作用[4-5]。線粒體自噬與干細(xì)胞的生物學(xué)特征密切相關(guān)。本文對(duì)線粒體自噬在多種正常干細(xì)胞[多能干細(xì)胞、造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells，HSCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)、心臟干細(xì)胞]及腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)中的重要作用進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步闡明干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制提供新的見(jiàn)解。

1 線粒體自噬的分子機(jī)制

線粒體自噬最初是由Kim等[6]通過(guò)電鏡觀察在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，線粒體被帶有自噬標(biāo)記物微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)的囊泡包裹，形成自噬體后被降解。在不同的內(nèi)外界因素刺激下，線粒體自噬存在不同的分子機(jī)制，主要包括PTEN誘導(dǎo)激酶1(PINK1)/帕金森幼年病蛋白2(Parkin)通路介導(dǎo)的泛素相關(guān)的線粒體自噬，以及低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬受體蛋白BCL2/B腺病毒E1B相互作用蛋白3(BNIP3)、NIP3樣蛋白X(NIP3-like protein X，NIX，又稱(chēng)BNIP3L)及含F(xiàn)UN14域蛋白1(FUNDC1)介導(dǎo)的線粒體自噬[7](圖1)。

圖1 線粒體自噬的分子機(jī)制Fig.1 The molecular mechanism of mitophagy

1.1 PINK1/Parkin通路介導(dǎo)的線粒體自噬 PINK1/Parkin通路介導(dǎo)的線粒體自噬是受損線粒體清除的主要機(jī)制，為通過(guò)泛素化標(biāo)記線粒體外膜蛋白，使受損線粒體被自噬體識(shí)別并吞噬的過(guò)程[7]。研究顯示，PINK1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過(guò)激活E3泛素連接酶Parkin發(fā)揮作用[8]。在正常的線粒體中，PINK1通過(guò)易位至線粒體內(nèi)膜而被降解，因此無(wú)法啟動(dòng)線粒體自噬；當(dāng)線粒體受損、膜電位下降時(shí)，PINK1特異性聚集在去極化的線粒體外膜上，隨后發(fā)生磷酸化，激活Parkin的E3連接酶，并招募泛素(Ub)至線粒體外膜上，以泛素化的形式標(biāo)記受損線粒體，并被自噬銜接蛋白(如SQSTM1/p62、OPTN及NDP52)所識(shí)別[7-9]。自噬銜接蛋白靶向受損的線粒體后，通過(guò)與LC3/GABARAP家族成員結(jié)合將線粒體包裹入自噬體，隨后自噬體與溶酶體融合降解受損線粒體，最終完成線粒體的自噬過(guò)程[9]。

1.2 低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬 低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬包括BNIP3、NIX/BNIP3L 及FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬。BNIP3與NIX/BNIP3L有56%的同源序列，是含有非典型BH3結(jié)構(gòu)域的B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)家族促凋亡蛋白，可作為L(zhǎng)C3的受體蛋白[10]。BNIP3與NIX/BNIP3L在C端均具有跨膜結(jié)構(gòu)域，可靶向線粒體外膜，而N端包含LC3相互作用區(qū)(LIR)，可與LC3/GABARAP結(jié)合，將線粒體連接到自噬體上，從而啟動(dòng)線粒體自噬[7,10]。有研究表明，BNIP3及NIX/BNIP3L是低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的下游靶點(diǎn)[11]，在低氧環(huán)境下，HIF-1α被激活并在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)BNIP3及NIX/BNIP3L的表達(dá)，增多的BNIP3及NIX/BNIP3L蛋白可誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[11]。FUNDC1是一種新型的線粒體外膜蛋白，其N(xiāo)端的保守LIR序列可與LC3相結(jié)合，從而介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)的線粒體自噬[12]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)UNDC1的多位點(diǎn)磷酸化及去磷酸化是其作為線粒體自噬受體被特異識(shí)別的關(guān)鍵[13]。在低氧時(shí)，F(xiàn)UNDC1的Tyr18、Ser13及Ser17位點(diǎn)從磷酸化變?yōu)槿チ姿峄癄顟B(tài)，可促進(jìn)FUNDC1與LC3的相互作用，從而誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[13-14]。

2 線粒體自噬在干細(xì)胞中的作用

線粒體自噬在多能干細(xì)胞、各種組織干細(xì)胞及CSCs中均發(fā)揮重要作用，除了能維持干細(xì)胞多能性及自我更新的特性外，還涉及多種干細(xì)胞的分化調(diào)控及干細(xì)胞樣特征的獲得；此外，在神經(jīng)性疾病的干細(xì)胞中，線粒體自噬也表現(xiàn)出功能異常(圖2)。

圖2 線粒體自噬在干細(xì)胞中的調(diào)控機(jī)制Fig.2 The regulatory mechanism of mitophagy in stem cells

2.1 線粒體自噬與多能干細(xì)胞 多能干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)及誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)。ESCs是存在于早期胚胎中的多能干細(xì)胞，具有自我更新、多能性及分化潛力[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬通過(guò)清除多余及異常的線粒體以保證ESCs中的線粒體數(shù)量及功能穩(wěn)定，有利于ESCs的自我更新[15]。在自噬相關(guān)蛋白3(Atg3)缺失的小鼠胚胎干細(xì)胞(mESCs)中，線粒體清除受到抑制，導(dǎo)致mESCs中線粒體積累，并伴隨ROS產(chǎn)生增多及ATP生成減少，從而抑制mESC的自我更新[17]。此外，在ESCs分化過(guò)程中，Atg3介導(dǎo)的線粒體自噬參與了線粒體質(zhì)量重塑，以及ESCs多能性及分化的調(diào)節(jié)。Liu等[17]利用Atg3缺失的ESCs進(jìn)行胚胎體分化測(cè)定發(fā)現(xiàn)，在胚胎體分化過(guò)程中，Atg3缺失降低了線粒體質(zhì)量及多能性基因的表達(dá)，導(dǎo)致ESCs的多能性受損及胚胎體分化異常。還有研究表明，來(lái)自大腦和肌肉ARNT樣1(BMAL1)缺陷的人ESCs通過(guò)抑制BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而造成ESCs分化的心肌細(xì)胞功能受損，即線粒體自噬的缺失可以導(dǎo)致ESCs分化障礙[18]。此外，在ESCs發(fā)育過(guò)程中，NIX介導(dǎo)的線粒體自噬是ESCs正常分化為成熟紅細(xì)胞所必需的[19]。在mESCs中敲除NIX后，由mESCs發(fā)育而來(lái)的小鼠表現(xiàn)為網(wǎng)織紅細(xì)胞線粒體清除率較低及成熟紅細(xì)胞減少，造成NIX缺失小鼠貧血。

分化成熟的體細(xì)胞可重編程為iPSCs，在獲得多能性的過(guò)程中，必須進(jìn)行特定的線粒體重塑，以滿(mǎn)足多能態(tài)的能量及代謝合成要求[20]。而線粒體自噬可通過(guò)降解iPSCs生成過(guò)程中的多余線粒體，調(diào)節(jié)線粒體的能量代謝轉(zhuǎn)變，最終促進(jìn)成熟體細(xì)胞重編程為iPSCs。研究表明，PINK1-/-iPSCs的糖酵解作用及胚胎干細(xì)胞樣代謝能力明顯低于PINK1+/+iPSCs，表明PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬在iPSCs的能量代謝中發(fā)揮重要作用[21]。PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬缺失可損害iPSC衍生過(guò)程中從成熟體細(xì)胞向多能干細(xì)胞能量代謝轉(zhuǎn)化的能力，從而明顯降低了成熟體細(xì)胞重編程為iPSCs的速度及效率[21]。此外，在SKP/SKO(Sox2、Klf4、Pou5f1/Oct4)誘導(dǎo)的成熟體細(xì)胞重編程過(guò)程中，BNIP3L介導(dǎo)的線粒體自噬上調(diào)導(dǎo)致線粒體質(zhì)量降低，從而促進(jìn)了iPSCs多能性的獲得[22]。以上研究結(jié)果表明，在成熟體細(xì)胞重編程為iPSCs的過(guò)程中，線粒體自噬對(duì)線粒體能量代謝及質(zhì)量的控制是調(diào)節(jié)成熟體細(xì)胞重編程的效率及iPSCs多能性獲得的關(guān)鍵機(jī)制之一。

線粒體自噬在多能干細(xì)胞中發(fā)揮著不可或缺的作用[18]，可通過(guò)重塑線粒體網(wǎng)絡(luò)(包括減少線粒體數(shù)量、調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量及功能、改變線粒體能量代謝)使線粒體處于低活性及相對(duì)不成熟的狀態(tài)，從而有利于多能干細(xì)胞的自我更新、分化潛能以及多能性的維持及獲得。但PINK1/Parkin及FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬在ESCs中的作用機(jī)制尚未見(jiàn)相關(guān)研究，因此，要明確地將線粒體自噬定義為多能干細(xì)胞生物學(xué)特征的調(diào)節(jié)機(jī)制，尚需要更多的證據(jù)，以證實(shí)線粒體自噬是維持及獲得多能干細(xì)胞生物學(xué)特性所必需的。

2.2 線粒體自噬與HSCs 線粒體自噬與HSCs的自我更新及分化密切相關(guān)。生理狀態(tài)下，大多數(shù)HSCs的能量代謝以糖酵解為主，這對(duì)于維持HSCs的自我更新至關(guān)重要[23]。Ho等[24]發(fā)現(xiàn)，HSCs中自噬的喪失會(huì)導(dǎo)致線粒體積累及氧化代謝激活，從而損害HSCs的自我更新及再生潛力。而線粒體自噬通過(guò)減少線粒體質(zhì)量限制了氧化代謝，使HSCs處于低水平的氧化代謝及高糖酵解狀態(tài)，從而維持HSCs的自我更新[23-24]。HSCs的自我更新依賴(lài)于線粒體清除，在TEK受體酪氨酸激酶(Tie2+)HSCs中，PINK1表達(dá)上調(diào)增加了線粒體自噬，使受損的線粒體更容易被清除，從而促進(jìn)了Tie2+HSCs的自我更新[25]。此外，在具有長(zhǎng)期自我更新能力的HSCs中，線粒體的活性及質(zhì)量均較低，用解偶聯(lián)劑誘導(dǎo)線粒體自噬后，可促進(jìn)HSCs的自我更新[26]。其他研究還發(fā)現(xiàn)，O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(OGT)可通過(guò)PINK1依賴(lài)性線粒體自噬確保線粒體質(zhì)量穩(wěn)定，從而嚴(yán)格調(diào)節(jié)HSCs的自我更新及應(yīng)激反應(yīng)[27]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)可通過(guò)增強(qiáng)NIX/BNIP3L介導(dǎo)的線粒體自噬加速并增強(qiáng)HSCs在體外分化為紅細(xì)胞[28]。上述研究提示，在HSCs中，PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬可通過(guò)清除多余的線粒體而降低線粒體的質(zhì)量及活性，并將細(xì)胞代謝重編程為糖酵解，從而促進(jìn)HSCs的自我更新，而NIX/BNIP3L介導(dǎo)的線粒體自噬增強(qiáng)可能有助于HSCs的分化。目前，關(guān)于FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬在HSCs中的潛在作用尚未明確，這也是未來(lái)研究的方向之一。

2.3 線粒體自噬與MSCs MSCs是最初從人類(lèi)骨髓中分離出來(lái)的一類(lèi)多樣化的多能前體細(xì)胞，能夠分化為間充質(zhì)細(xì)胞譜系，包括脂肪、骨骼、軟骨及肌肉[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬可促進(jìn)骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs)的干性特征，大鼠BMSCs中的線粒體裂變可誘導(dǎo)線粒體自噬增強(qiáng)，從而上調(diào)干細(xì)胞標(biāo)志物Oct4及Sox2的表達(dá)，促進(jìn)BMSCs的干性[30]。此外，誘導(dǎo)線粒體自噬增強(qiáng)可能在保護(hù)BMSCs免受氧化應(yīng)激引起的凋亡中起關(guān)鍵作用。據(jù)報(bào)道，BMSCs在受到H2O2刺激的后期，其線粒體自噬能力降低，而細(xì)胞凋亡增加，這表明H2O2處理通過(guò)抑制線粒體自噬促進(jìn)了細(xì)胞凋亡[31]。目前BMSCs移植已被用于治療多種疾病，而線粒體自噬則有利于移植治療過(guò)程中BMSCs的存活。例如，在BMSCs移植治療股骨頭壞死后，受到氧化應(yīng)激的刺激，BMSCs中P53表達(dá)上調(diào)并與Parkin相互作用，抑制Parkin的線粒體易位及E3泛素連接酶的激活，導(dǎo)致線粒體自噬減少，線粒體清除受阻，從而增加了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的BMSCs凋亡及衰老[32]。以上研究表明，線粒體自噬在促進(jìn)MSCs干性及MSCs免受氧化應(yīng)激損傷中均發(fā)揮了重要作用，有利于提高M(jìn)SCs移植治療的效率。但目前的研究較少，不足以確定線粒體自噬對(duì)MSCs移植治療有明顯益處，因此尚需進(jìn)一步深入研究，以為臨床輔助MSCs移植治療提供新策略。

2.4 線粒體自噬與NSCs 有研究證實(shí)，PINK及PARK2(編碼Parkin)基因在早發(fā)性遺傳性帕金森病中發(fā)生了突變[33]，因此，PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬在NSCs的正常發(fā)育中尤為重要。最近的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶LRRK2-G2019S突變的帕金森病患者特定的人類(lèi)神經(jīng)上皮干細(xì)胞(neuroepithelial stem cells，NESCs)中表現(xiàn)出異常的線粒體形態(tài)及功能，如線粒體易碎、更易釋放ROS、膜電位降低及線粒體清除率降低，最終可導(dǎo)致帕金森患者后期惡性進(jìn)展[34]。另一方面，線粒體自噬增強(qiáng)可促進(jìn)海馬NSCs的自噬依賴(lài)性細(xì)胞死亡。在成年大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞中，通過(guò)無(wú)胰島素培養(yǎng)增加去極化線粒體的數(shù)量后，可上調(diào)Parkin的表達(dá)水平，導(dǎo)致線粒體過(guò)度自噬，最終在海馬神經(jīng)干細(xì)胞中誘導(dǎo)了自噬依賴(lài)性細(xì)胞死亡[35]。此外，胰島素信號(hào)受損導(dǎo)致的過(guò)度線粒體自噬可能與海馬區(qū)缺陷引起的各種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[35]。上述研究結(jié)果提示，神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的NSCs表現(xiàn)出線粒體自噬功能異常，可使疾病向惡性發(fā)展，而線粒體自噬對(duì)調(diào)節(jié)NSCs的自我更新及向其他神經(jīng)元的分化有潛在促進(jìn)作用，但目前少有相關(guān)研究，值得進(jìn)一步深入探討。

2.5 線粒體自噬與心臟干細(xì)胞 線粒體自噬可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體的數(shù)量及形態(tài)變化，促進(jìn)心臟干細(xì)胞的分化。在心臟祖細(xì)胞分化過(guò)程中，BNIP3L及FUNDC1明顯上調(diào)，并迅速誘導(dǎo)線粒體自噬，促進(jìn)分化過(guò)程中的功能性線粒體增多[36]。破壞BNIP3L及FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬可引起線粒體裂變，形成“甜甜圈樣”線粒體，其功能明顯降低，導(dǎo)致心臟祖細(xì)胞對(duì)死亡信號(hào)的敏感性增加[36]。已有研究顯示，線粒體的氧化代謝是心臟干細(xì)胞分化所必需的[37]。由此可見(jiàn)，在心臟干細(xì)胞分化過(guò)程中，線粒體自噬可調(diào)控線粒體的數(shù)量、形態(tài)及能量代謝，有助于分化的細(xì)胞形成數(shù)量多、形態(tài)穩(wěn)定及功能成熟的線粒體，以適應(yīng)終末分化細(xì)胞的需求。但目前仍不清楚心臟干細(xì)胞分化時(shí)線粒體自噬是如何調(diào)節(jié)線粒體代謝變化的。

2.6 線粒體自噬與CSCs CSCs又叫腫瘤起始細(xì)胞，是具有自我更新及分化潛能的一小部分腫瘤細(xì)胞，并在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中表現(xiàn)出高度侵襲性及耐藥性[38-39]。最新研究發(fā)現(xiàn)，缺氧觸發(fā)的線粒體自噬可能是CSCs在低氧環(huán)境中存活的機(jī)制。Jung等[40]對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞(GSCs)的研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤缺氧區(qū)域中線粒體NIX表達(dá)增強(qiáng)，并優(yōu)先在GSCs中表達(dá)。NIX介導(dǎo)的線粒體自噬被HIF/低氧應(yīng)激反應(yīng)及NFE2L2/氧化應(yīng)激激活，增強(qiáng)了GSCs在低氧環(huán)境下的存活能力，而沉默NIX可破壞線粒體自噬，導(dǎo)致GSCs在體內(nèi)外的存活受到抑制，從而抑制腫瘤的發(fā)生[40]。此研究還提出一種新見(jiàn)解，即靶向NIX可優(yōu)先消除GSCs，NIX可能提供一種靶向治療缺氧性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新策略[40]。已有研究表明，缺氧反應(yīng)性的miR-137可通過(guò)靶向FUNDC1及NIX而明顯抑制缺氧誘導(dǎo)的線粒體自噬[41]。在低氧條件下，乳腺癌干細(xì)胞(BCSCs)中miR-137表達(dá)下調(diào)，可明顯降低miR-137對(duì)FUNDC1的靶向作用，導(dǎo)致線粒體自噬增強(qiáng)，從而降解異常線粒體，避免了ROS的積累，最終抑制了細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)了BCSCs的存活[41-42]。值得注意的是，實(shí)體瘤通常在低氧環(huán)境中生長(zhǎng)，這有助于線粒體自噬增強(qiáng)及CSCs的存活。因此，有必要進(jìn)一步研究線粒體自噬對(duì)不同CSCs在低氧條件下生存的影響，為根治腫瘤提供新的策略。

CSCs具有高度的可塑性，在癌癥進(jìn)展中，普通的腫瘤細(xì)胞可以去分化獲得干性特征，從而轉(zhuǎn)變?yōu)镃SCs[43]。線粒體自噬可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞干性的獲得。在肝癌中，乙肝病毒x蛋白(HBx)表達(dá)增加了BNIP3L依賴(lài)性線粒體自噬，導(dǎo)致糖酵解代謝重編程，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的干性，因此，BNIP3L可作為肝癌CSCs相關(guān)的潛在治療靶標(biāo)[44]。同樣在肝癌中，線粒體自噬增強(qiáng)還可通過(guò)激活Nanog同源盒(NANOG)的表達(dá)促進(jìn)肝癌CSCs的生成。NANOG是維持CSCs干性及自我更新能力至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬被抑制時(shí)，在線粒體膜上的PINK1使p53絲氨酸392磷酸化，p53易位至細(xì)胞核，從而抑制NANOG啟動(dòng)子的激活，導(dǎo)致肝癌CSCs種群減少[45]。還有研究發(fā)現(xiàn)，Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬可通過(guò)促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)而促進(jìn)CSCs樣特征的獲得[46]。在EMT介導(dǎo)的CD44+食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中，可檢測(cè)到線粒體片段化、Parkin向線粒體易位及線粒體含量降低，反過(guò)來(lái)，Parkin依賴(lài)性線粒體自噬的抑制可導(dǎo)致干細(xì)胞標(biāo)記CD44表達(dá)的喪失[46]。

線粒體自噬在CSCs耐藥中也發(fā)揮著重要作用。耐順鉑的口腔癌FaDu細(xì)胞具有干細(xì)胞樣特征，并表現(xiàn)出線粒體自噬增強(qiáng)，CD44及相關(guān)耐藥蛋白ABCB1、ADAM17的表達(dá)水平升高，而抑制線粒體自噬，降低CD44、ABCB1及ADAM17的表達(dá)，則可導(dǎo)致細(xì)胞耐藥性喪失[47]。另一項(xiàng)研究也報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)果，BNIP3L介導(dǎo)的線粒體自噬可賦予CSCs耐藥性，在CD133+/CD44+的HCT8結(jié)直腸癌干細(xì)胞中，BNIP3L沉默明顯降低了線粒體自噬，并增強(qiáng)了CSC對(duì)阿霉素的敏感性[48]。

以上研究結(jié)果表明，線粒體自噬在CSCs的存活、干性獲得及維持、代謝轉(zhuǎn)變及耐藥性中均發(fā)揮著積極作用，提示線粒體自噬相關(guān)蛋白可作為干擾CSCs的潛在治療靶標(biāo)。

3 總結(jié)及展望

線粒體自噬能調(diào)節(jié)干細(xì)胞的線粒體質(zhì)量、功能、形態(tài)及代謝重編程，從而在維持干細(xì)胞自我更新、分化、多能性及干性獲得中發(fā)揮重要作用。目前，線粒體自噬在干細(xì)胞中的作用研究已取得突破性進(jìn)展，但仍有很多機(jī)制尚未完全闡明，如：干細(xì)胞是否必須激活線粒體自噬機(jī)制以確保自我更新及分化功能；線粒體自噬是否通過(guò)賦予某些組織干細(xì)胞自我更新能力，從而有利于干細(xì)胞的治療策略；線粒體自噬是否能成為CSCs治療的潛在目標(biāo)等。未來(lái)的研究應(yīng)致力于線粒體自噬在干細(xì)胞治療策略中的作用，及其作為CSCs治療的潛在靶標(biāo)，以期為開(kāi)發(fā)針對(duì)血液疾病、骨骼疾病、神經(jīng)疾病及某些癌癥的新治療措施提供依據(jù)。