低強(qiáng)度激光治療技術(shù)在“三高”中的應(yīng)用和研究進(jìn)展

韓雅茹，馬 嘯，劉智明，郭周義，鐘會(huì)清

（華南師范大學(xué)生物光子學(xué)研究院國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥與光子技術(shù)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510631）

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平的提高引起營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，導(dǎo)致血脂和血糖代謝紊亂疾病出現(xiàn)，如“三高”——高血壓、高血糖和高血脂。血脂和血糖代謝紊亂使機(jī)體處于高糖、高凝固和高黏度狀態(tài)，致使血管發(fā)生病變。高血壓是一種多因素起源和代謝改變的臨床癥狀，被認(rèn)為是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，是世界范圍內(nèi)最普遍的血管疾病，也是引起死亡的主要潛在原因之一。高血壓通過(guò)諸多因素來(lái)進(jìn)行平衡調(diào)節(jié)。如血管阻力，全身血管阻力主要在小動(dòng)脈區(qū)域調(diào)節(jié)，并受神經(jīng)和激素因素的影響。正常的血管張力來(lái)自于誘導(dǎo)血管收縮（如血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺）和血管舒張（如激肽、前列腺素和NO）的因子之間的動(dòng)態(tài)平衡，此外pH值、缺氧和神經(jīng)相互作用（α和β腎上腺素能系統(tǒng)）也參與了這一過(guò)程［1-3］。高血脂又稱高脂血癥、血脂異常、高脂蛋白血癥，是指血漿中一種或多種脂類物質(zhì)包括膽固醇、甘油三酯、磷脂和非游離脂肪酸等高于正常值，多由脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常造成。如果血液中脂類物質(zhì)過(guò)多，它們就會(huì)逐漸滯留在動(dòng)脈血管的壁上，使動(dòng)脈血管壁增厚、變硬，形成動(dòng)脈粥樣硬化，從而誘發(fā)一系列疾病，如冠心病、腦栓塞、頸動(dòng)脈狹窄等［4］。另外，當(dāng)血糖濃度高于正常值即空腹4.0～6.1 mmol/L且餐后2 h高于7.8 mmol/L時(shí)則可判定為高血糖，其參與血液疾病并影響胰島素等激素的分泌。目前，臨床上對(duì)這類心血管系統(tǒng)疾病采用藥物干預(yù)［5-6］，嚴(yán)重者則以手術(shù)干預(yù)為主，一些物理治療方法如低強(qiáng)度激光治療（low level laser therapy，LLLT）為輔。例如，光子治療儀進(jìn)行腕部橈動(dòng)脈及手掌部位照射治療［7-11］。

1 低強(qiáng)度激光治療儀

LLLT又名光生物調(diào)節(jié)治療（photobiomodulation，PBM），是一項(xiàng)由物理學(xué)科與醫(yī)學(xué)結(jié)合的治療手段，是物理學(xué)科新的研究領(lǐng)域，也是醫(yī)學(xué)上治療疾病新的嘗試。早在20世紀(jì)60年代，隨著第一臺(tái)紅寶石激光器的誕生，激光技術(shù)逐漸被應(yīng)用于眼科、牙科、腫瘤及其他臨床科室［12-17］。70年代，聯(lián)合國(guó)衛(wèi)生組織首次公開(kāi)宣布激光醫(yī)學(xué)已獨(dú)立作為一個(gè)分支，激光技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在許多傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)難題中越來(lái)越凸顯，因此也得到了人們的重視。LLLT是通過(guò)非熱輻射下的光子來(lái)改變生物活性的。光子被細(xì)胞內(nèi)線粒體的發(fā)色團(tuán)吸收，主要作用于呼吸鏈中的細(xì)胞色素c氧化酶（即復(fù)合體Ⅳ），從而刺激一級(jí)效應(yīng)物質(zhì)如腺苷三磷酸酯（adenosine-triphosphate，ATP）、NO、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度（Ca2+）和活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，一級(jí)效應(yīng)物可誘導(dǎo)二級(jí)效應(yīng)物質(zhì)（如第二信使）及信號(hào)通路的表達(dá)［18-20］，進(jìn)而引起細(xì)胞和整個(gè)生物體的生理變化。LLLT在血液系統(tǒng)疾病的研究已經(jīng)涉及到很多方面，通過(guò)上述機(jī)制影響一系列代謝，如ATP、ROS、NO、Ca2+等，進(jìn)而引起細(xì)胞代謝加速，血管擴(kuò)張，從而起到降壓、降脂、降糖的作用。LLLT所采用的光源波長(zhǎng)范圍主要在630～1 000 nm之間。激光光源主要包括He-Ne激光（632.8 nm）、GaAlAs激光（820、830 nm）、GaAs激光（904 nm）、Nd∶YAG激光（1 064 nm）［21-25］，以及基于半導(dǎo)體材料的另外一種光源的發(fā)光二極管，最常見(jiàn)的是InGaN（60%）和AlInGaP（38%）［26-27］。本文主要對(duì)LLLT治療“三高”疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 LLLT在“三高”中的應(yīng)用

2.1 LLLT在高血壓疾病中的應(yīng)用

高血壓是誘導(dǎo)心血管疾病、導(dǎo)致死亡的主要危險(xiǎn)因素之一。它可以通過(guò)改變眼部的結(jié)構(gòu)及功能引起一系列眼部疾?。?8-29］，還會(huì)引起中風(fēng)、腦梗等。有文獻(xiàn)報(bào)道，患者發(fā)生心肌梗塞后，LLLT可以明顯改善心肌的收縮功能［30-31］，且預(yù)后效果與光療時(shí)間相關(guān)。如表1所示，早在2013年，Ucero等［32］采用中心波長(zhǎng)為785 nm的半導(dǎo)體激光器治療大鼠高血壓。光斑面積由五個(gè)二極管的排列方式和輻射發(fā)散角決定，在1 cm高度處，光斑區(qū)域是一個(gè)直徑為1.5 cm的圓盤。照射腎臟8周后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LLLT可以使大鼠的血壓降到138 mmHg左右（對(duì)照組為160 mmHg），同時(shí)腎小球的濾過(guò)率也保持良好。尿酸過(guò)高是造成動(dòng)脈血壓升高的主要因素之一，所以降低尿酸水平對(duì)于維持血壓平衡至關(guān)重要［33］?，F(xiàn)已被證實(shí)，波長(zhǎng)為635 nm的激光可以使尿酸降低，從而使血壓降低［34］。另外，有研究采用波長(zhǎng)為660 nm的砷化鎵鋁半導(dǎo)體激光器對(duì)大鼠腹部區(qū)域照射336 s后，發(fā)現(xiàn)其對(duì)急性降壓的效果顯著，且這種降壓能力可持續(xù)3 055 s左右［35］。后期也研究發(fā)現(xiàn)，以660 nm的激光照射腹部可通過(guò)調(diào)節(jié)作用時(shí)間達(dá)到給予不同組不同能量的目的，結(jié)果顯示，在一定能量范圍內(nèi)舒張壓、收縮壓、平均動(dòng)脈壓都有明顯改善，且都起到了降壓效果［36］。對(duì)于自發(fā)性的高血壓而言，上述波長(zhǎng)同樣可以誘發(fā)大鼠血壓的下降［37］。目前，關(guān)于LLLT降低血壓的機(jī)制研究甚少，但是有研究證明，通過(guò)LLLT刺激，內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)一氧化氮合酶催化可使NO增加［38-40］，從而引起血管平滑肌舒張和血管擴(kuò)張，進(jìn)而降低心率，使心輸出量降低，最終引起血壓降低［41-42］。

表1 低水平激光治療對(duì)高血壓的作用Tab.1 The effect of low-level laser treatment on hypertension

2.2 LLLT在高血糖疾病中的應(yīng)用

在血液疾病中，高血糖的發(fā)生頻率很高。LLLT因其無(wú)創(chuàng)性而被廣泛應(yīng)用于降低不同情況下導(dǎo)致的高血糖。據(jù)報(bào)道，采用843 nm的LED光源可減少飲食誘發(fā)的肥胖和高血糖小鼠腹部脂肪組織的炎癥浸潤(rùn)，這一現(xiàn)象對(duì)后期觀察到的光動(dòng)力調(diào)節(jié)降低血糖的作用極其重要［43］。對(duì)于高血糖的患者，高葡萄糖會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而弱化細(xì)胞膜上水通道蛋白5的功能，引起唾液分泌不足。而B(niǎo)iswas等［44］的試驗(yàn)證明了利用850 nm的LLLT可以減少高血糖期間細(xì)胞內(nèi)的鈣離子超負(fù)荷及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)一步改善患者唾液的分泌。LLLT可以改善高血糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的不良影響，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致TNF-α等其他一系列血液中物質(zhì)濃度的降低和內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量的增加，其最佳波長(zhǎng)為830 nm［45-46］。另外也有研究證明，采用LLLT可以改善糖尿病的一些并發(fā)癥［47］。如Tatmatsu-Rocha等［48］利用中心波長(zhǎng)為904 nm的激光治療增加了糖尿病小鼠傷口中的膠原蛋白，降低了傷口的氧化和亞硝化程度。LLLT還能促進(jìn)傷口愈合，增強(qiáng)組織修復(fù)和鎮(zhèn)痛效果。如糖尿病小鼠拔牙后，由于血糖過(guò)高影響到整體血液系統(tǒng)的循環(huán)，其術(shù)后傷口愈合緩慢。Dalirsani等［49］采用 660 nm激光照射牙槽窩明顯抑制了炎癥，促進(jìn)了血管的生成，從而增強(qiáng)了糖尿病大鼠拔牙后的愈合情況。此外，635 nm、8 J/cm2的LLLT可改善肝臟脂質(zhì)代謝并抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和2型糖尿病的發(fā)展，細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量增加和CaMKKβ依賴性AMPK激活可能是PBM誘導(dǎo)改善肥胖和2型糖尿病的分子機(jī)制［50］?？梢?jiàn)，LLLT對(duì)血糖影響的研究并不僅限于降糖，大多數(shù)是研究其如何減少并發(fā)癥或者降低副作用。這部分更多的研究偏重于應(yīng)用，關(guān)于單獨(dú)的機(jī)制研究很少。

2.3 LLLT在高血脂疾病中的應(yīng)用

高血脂是指血液中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白超過(guò)正常水平，往往會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病等。常規(guī)臨床上主要通過(guò)他汀類藥物治療［51］，然而“是藥三分毒”，所以研究者期望開(kāi)發(fā)一種不用手術(shù)也不需要服藥的治療手段來(lái)達(dá)到治療目的。在此背景下，LLLT對(duì)高血脂的治療引起了大家的關(guān)注。已有研究證明，405 nm低強(qiáng)度激光照射血液，紅細(xì)胞會(huì)釋放脂質(zhì)，此外還能明顯改善血漿和紅細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膽固醇平衡，以及減少紅細(xì)胞的聚集［52］。Guo等［50］利用波長(zhǎng)為635 nm、能量密度為8 J/cm2的激光治療高脂飲食的小鼠，治療8周后，發(fā)現(xiàn)其可以明顯改善小鼠的高脂血癥、高血糖，并闡明其可能的分子機(jī)制是增加了細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量、激活CaMKKβ依賴的AMPK通路。高血脂往往是其他疾病導(dǎo)致的，因此單純的對(duì)于LLLT在高脂血癥的研究比較少。

3 總結(jié)與展望

高血壓、高血糖等血液疾病的發(fā)病率極高，長(zhǎng)期血壓高或者血糖高會(huì)引起腦、心臟、腎臟等系統(tǒng)的疾病，因此，控制血壓和血糖的變化對(duì)于治療眾多的疾病極其關(guān)鍵。LLLT在血液系統(tǒng)疾病的研究已經(jīng)涉及到很多方面，往往通過(guò)作用于細(xì)胞內(nèi)線粒呼吸鏈上的細(xì)胞色素c氧化酶調(diào)節(jié)ATP、ROS、NO、Ca2+等的量，加速細(xì)胞代謝，擴(kuò)張血管，從而起到降壓、降脂、降糖的作用。目前臨床上多通過(guò)單純的長(zhǎng)期口服藥物治療，但長(zhǎng)期服藥必然會(huì)造成患者的代謝壓力與副作用，這可能對(duì)體內(nèi)其他臟器也產(chǎn)生較強(qiáng)的負(fù)擔(dān)。LLLT由于其非侵入性、非藥理學(xué)方法，對(duì)患者幾乎沒(méi)有嚴(yán)重副作用，因此有很大的研究意義，并且目前其與藥物聯(lián)合治療的研究甚少，故這是一個(gè)值得深入研究的點(diǎn)。此外，目前大多研究中光照部位以腹部較多，同時(shí)治療時(shí)間較長(zhǎng)，但效果并不是非常顯著。我們認(rèn)為可能是腹部組織較厚的原因?qū)е铝诉@一情況。今后可考慮作用于組織較薄、血管豐富的部位如舌下、頸部等來(lái)提高治療效果，這也將會(huì)是我們下一步研究的重點(diǎn)，望帶來(lái)突破性進(jìn)展。