基于“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)思路

劉昌孝，張鐵軍

?專 論 ?

基于“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)思路

劉昌孝，張鐵軍

天津藥物研究院，天津 300301

中藥新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多學(xué)科的知識和技術(shù)方法，并以產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用為最終目的。自1985年我國施行新的藥品注冊審評辦法以來，我國新藥研發(fā)及其注冊管理經(jīng)歷了30余年的發(fā)展過程，也取得了顯著的成效。近年來，國家對中藥新藥研發(fā)給予高度重視，預(yù)示了新的發(fā)展時期的到來。中藥新藥研發(fā)有其自身的特點(diǎn)，應(yīng)遵循自身的客觀規(guī)律?；诙嗄晷滤幯邪l(fā)實(shí)踐，以中醫(yī)理論為依據(jù)，以“有效性”為核心，以物質(zhì)為載體，以藥代為橋接，提出以“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)思路，以期為中藥新藥的高效率、高水平、快轉(zhuǎn)化提供有益的參考。

中藥新藥；創(chuàng)新研發(fā)；有效性；物質(zhì)-藥代-功效；中醫(yī)理論

中藥創(chuàng)新研發(fā)是中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科技進(jìn)步的源泉，是關(guān)乎國計(jì)民生、解決臨床重大疾病預(yù)防與治療的關(guān)鍵途徑。發(fā)掘祖國醫(yī)藥瑰寶、傳承創(chuàng)新中醫(yī)藥精華，以科技創(chuàng)新推進(jìn)中藥創(chuàng)新研究和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新，研制出“有效、優(yōu)質(zhì)”的中藥新藥，是解決和保障臨床疾病治療需求的根本目的。

中藥創(chuàng)新研發(fā)涉及新藥發(fā)現(xiàn)、成藥性評價、臨床前研究、臨床研究和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化等多個環(huán)節(jié)，是多學(xué)科集成的系統(tǒng)工程。由于中藥成分復(fù)雜、可變因素多、研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈長，致使新藥研發(fā)具有相當(dāng)難度和挑戰(zhàn)性。因此，針對中藥創(chuàng)新研發(fā)及成果轉(zhuǎn)化過程中存在的關(guān)鍵瓶頸問題，開展理論、模式及關(guān)鍵技術(shù)研究，構(gòu)建中藥創(chuàng)新研發(fā)的理論、科學(xué)模式與共性關(guān)鍵技術(shù)體系，是實(shí)現(xiàn)中藥新藥研發(fā)高效率、高水平、快轉(zhuǎn)化的重要路徑。對于提高我國中藥行業(yè)原始創(chuàng)新能力和醫(yī)療健康水平、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重大戰(zhàn)略意義。筆者基于對中藥新藥研發(fā)的理解并結(jié)合實(shí)際研發(fā)工作，以中醫(yī)理論為依據(jù)，以“有效性”為核心，以物質(zhì)為載體，以藥代為橋接，提出以“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)思路，以期為中藥新藥研發(fā)提供參考。

1 中藥有效性表達(dá)方式——“性-效-物”三元論的基本觀點(diǎn)[1-2]

安全、有效、質(zhì)量可控是藥品的3大基本要素，其中，“有效”是3大要素中的核心內(nèi)容，是治療疾病的根本保障。對中藥有效性的表達(dá)方式的認(rèn)識是中藥新藥研發(fā)的前提和基礎(chǔ)。中藥特別是復(fù)方中藥是中醫(yī)理論的載體，是基于中醫(yī)對疾病的認(rèn)識以及干預(yù)原則的用藥對策。因此，中藥的有效性表達(dá)首先應(yīng)體現(xiàn)中醫(yī)理論特點(diǎn)；同時，從臨床實(shí)際出發(fā)并基于病-證結(jié)合的要求，中藥有效性的表達(dá)還應(yīng)體現(xiàn)中藥復(fù)雜體系針對疾病生物效應(yīng)表達(dá)的關(guān)聯(lián)規(guī)律。

中藥新藥研發(fā)應(yīng)基于中醫(yī)理論，傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論體系中對有效性的認(rèn)識與西醫(yī)藥不同，認(rèn)為“藥性”與“藥效”（功效）均是中藥傳統(tǒng)功效的基本內(nèi)涵，是從不同側(cè)面、不同角度對中藥的生物效應(yīng)表達(dá)的客觀描述?！八幬叮ㄐ裕焙汀八幮А斌w現(xiàn)中藥的“物質(zhì)基礎(chǔ)”作用人體疾病主體的不同層面、不同方式的生物效應(yīng)表達(dá)形式，二者呈現(xiàn)復(fù)雜的離合關(guān)系，均是臨證治法、遣藥組方的理論依據(jù)。同時，藥物成分的體內(nèi)過程及其動力學(xué)規(guī)律是其功效產(chǎn)生的最終物質(zhì)基礎(chǔ)，藥效學(xué)/藥動學(xué)（PK/PD），吸收、分布、代謝、排泄及毒性（absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity，ADME/T）的經(jīng)時過程更是中藥復(fù)雜體系生物效應(yīng)表達(dá)規(guī)律的客觀實(shí)質(zhì)。因此，中藥的有效性表達(dá)應(yīng)體現(xiàn)在“藥效”“藥性”和“體內(nèi)過程”3個方面。

1.1 有效性的“藥效”表達(dá)

中藥藥效是中藥治療疾病的重要依據(jù)，是中藥有效性的核心內(nèi)容。是在長期臨床實(shí)踐中總結(jié)的寶貴經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)的，應(yīng)作為遣藥組方、治療疾病的重要依據(jù)。由于中藥來源于動植物有機(jī)體，化學(xué)成分復(fù)雜多樣，因此，常存在“一物多性”“一物多效”“一物多用”的現(xiàn)象，“多元藥效”是中藥的一大特點(diǎn)。如當(dāng)歸兼甘、辛二性；既能補(bǔ)血，又能活血，還可調(diào)經(jīng)止痛，潤燥滑腸；如三七具有活血和止血“相反藥效”。

中藥的“多元藥效”表達(dá)是由其復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)決定的，其化學(xué)生物學(xué)實(shí)質(zhì)可能表現(xiàn)為：①同一成分可作用于多靶點(diǎn)；②同一成分體內(nèi)可代謝為多個不同成分，產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)；③同一藥材的多個不同成分，表達(dá)多元的生物活性；④同一藥材不同組織部位的成分存在差異，表現(xiàn)功效的差異；⑤炮制產(chǎn)生化學(xué)成分變化，改變藥效。

復(fù)方新藥中各藥味的“多元藥效”取其與適應(yīng)癥相關(guān)的功效，所謂“用其所長”，并在配伍環(huán)境中發(fā)揮協(xié)同作用。其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)亦隨之關(guān)聯(lián)，進(jìn)而作為制備工藝（有效性獲?。┖唾|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。如三七具有止血和活血化瘀的多重功效，若在治療瘀血阻絡(luò)證的腦栓塞復(fù)方新藥中，應(yīng)取其活血化瘀之功效，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為皂苷類成分，該類成分為工藝路線優(yōu)選和工藝參數(shù)優(yōu)化的依據(jù)，也是質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標(biāo)；而在治療出血性疾病的復(fù)方新藥中，應(yīng)取其止血功效，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為三七素，并作為制訂工藝路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。

1.2 有效性的“藥性”表達(dá)

“藥性”是中藥的特有屬性，反映了中藥的本質(zhì)特征，是藥性理論的重要組成部分。其與歸經(jīng)、升降浮沉、十八反和十九畏等共同構(gòu)成藥性理論基本內(nèi)容。而性味配伍則是遣藥制方的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是闡明中藥作用機(jī)制的重要基礎(chǔ)理論。藥性的生物效應(yīng)表達(dá)又可體現(xiàn)在藥物作用的趨勢（升降沉浮）、藥物作用的靶點(diǎn)（歸經(jīng)）以及藥效活性（功效）等不同的表達(dá)模式。功能相同的藥物，由于性味不同而表現(xiàn)在作用趨勢、作用位置（途徑、通路）和作用功效的差異，并作為臨證治法、遣藥組方的重要依據(jù)。

藥性理論是臨證立法、配伍組方的重要依據(jù)。寒熱理論貫穿于中醫(yī)的理法方藥全過程，臨床辨治中常依據(jù)寒熱理論確立治療大法，成為指導(dǎo)組方的重要準(zhǔn)則；而“七情和合”更是“藥對”“方根”的關(guān)系及制方用藥的基本原則。因此，根據(jù)藥物的氣、味進(jìn)行配伍組合，是方劑組方的基本依據(jù)之一。

因此，為了反映中藥有效性的完整性，凸顯中醫(yī)藥理論體系特點(diǎn)，特別是結(jié)合和指導(dǎo)臨床用藥實(shí)踐，中藥新藥研發(fā)不能忽視藥性物質(zhì)基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)和確定。

1.3 有效性的“體內(nèi)過程”相關(guān)性

中藥化學(xué)成分的體內(nèi)暴露及其動力學(xué)規(guī)律是中藥有效性表達(dá)的物質(zhì)基礎(chǔ)和客觀依據(jù)。在傳統(tǒng)藥性理論中，“藥性走守”“氣味薄厚”“升降浮沉”“歸經(jīng)”“引經(jīng)報使”“相須”等基本概念中均包含藥物成分的藥動學(xué)及體內(nèi)過程（ADME/T）的科學(xué)內(nèi)涵。因此，藥動學(xué)研究是揭示不同藥性的藥物傳輸特點(diǎn)、作用趨勢、組織靶向及其不同藥味之間的交互作用及其動力學(xué)規(guī)律的的可行方法和必由路徑。

原型成分僅是中藥功效表達(dá)的先決條件，而入血成分及其代謝產(chǎn)物才是產(chǎn)生生物效應(yīng)的最終“效應(yīng)物質(zhì)”。藥物成分的體內(nèi)過程主要包括吸收、分布、代謝、消除的經(jīng)時過程及其動力學(xué)規(guī)律。

組織分布是藥物體內(nèi)過程的重要內(nèi)容之一，中藥成分復(fù)雜，各成分在體內(nèi)的不同器官、組織中具有特異性的分布傾向和趨勢，組織分布特點(diǎn)作為不同疾病治療和藥物傳輸及釋藥技術(shù)設(shè)計(jì)的重要依據(jù)。因此，藥物成分的體內(nèi)過程也是中藥新藥研發(fā)的重要依據(jù)。

2 “有效性”的證據(jù)體系

針對疾病臨床治療需求，解決臨床治療問題，是新藥研發(fā)的根本目的。以臨床為核心是新藥研發(fā)的基本準(zhǔn)則。與化藥新藥的研發(fā)路徑不同，基于中醫(yī)藥理論和臨床應(yīng)用效果，重視人用經(jīng)驗(yàn)是中藥新藥研發(fā)的顯著特點(diǎn)。2019年發(fā)布的《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[3]強(qiáng)調(diào)“加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系，優(yōu)化基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥審評技術(shù)要求，加快中藥新藥審批”。2021年2月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展若干政策措施的通知》再一次強(qiáng)調(diào)“優(yōu)化具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥審評審批”“建立中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)‘三結(jié)合’的中藥注冊審評證據(jù)體系，積極探索建立中藥真實(shí)世界研究證據(jù)體系”[4]。

2.1 “三結(jié)合”證據(jù)體系中的人用經(jīng)驗(yàn)

在“三結(jié)合”的證據(jù)體系中，中醫(yī)理論是根本，人用經(jīng)驗(yàn)是三結(jié)合的證據(jù)體系的核心，是最能體現(xiàn)中藥新藥研發(fā)的特點(diǎn)和優(yōu)勢之所在。人用經(jīng)驗(yàn)是指在長期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概括總結(jié)。只有通過人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集、整理、評價才能形成人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。人用經(jīng)驗(yàn)收集的內(nèi)容包括處方沿革、臨床應(yīng)用、有效性數(shù)據(jù)及安全性數(shù)據(jù)；人用經(jīng)驗(yàn)的整理可采用專家訪談、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)整理、病案資料整理、數(shù)據(jù)挖掘、文獻(xiàn)整理、真實(shí)世界研究、臨床科研資料整理等方式進(jìn)行；源于中藥人用經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)要成為支持中藥新藥研發(fā)的證據(jù)，關(guān)鍵在于對其臨床定位、使用人群和臨床療效進(jìn)行評價[5]。

2020年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊分類及申報資料要求》規(guī)定，中藥人用經(jīng)驗(yàn)適用于中藥創(chuàng)新藥中的“中藥復(fù)方制劑”、中藥改良型新藥中的“增加功能主治”和“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”[6]。

人用經(jīng)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)是序貫銜接關(guān)系，通過總結(jié)人用經(jīng)驗(yàn)為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施提供良好的支撐。如果人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)能夠提示中藥新藥初步臨床療效和安全性，則建議豁免常規(guī)臨床研發(fā)中Ⅰ期和/或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，避免臨床資源浪費(fèi)和重復(fù)研究，但確證性臨床試驗(yàn)仍然是不可替代。因此，中藥人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)是中藥新藥研發(fā)重要環(huán)節(jié)，是中藥新藥研發(fā)中應(yīng)普遍采用的方法[5]。

人用經(jīng)驗(yàn)具有嚴(yán)格的界定和要求，在日服處方量、處方藥味及藥味用量比例、制備工藝、劑型、用法用量、適應(yīng)證等方面，需提供充分證據(jù)證明人用經(jīng)驗(yàn)與擬申報新藥的一致性。除湯劑可制成顆粒劑外，其余劑型應(yīng)當(dāng)與既往臨床應(yīng)用一致。不同風(fēng)險級別的中藥新藥需要不同證據(jù)類型的臨床證據(jù)支持，同時享有相應(yīng)的注冊減免的優(yōu)惠政策[7]。

因此，重視中藥人用經(jīng)驗(yàn)支撐作用，有助于中藥新藥明確臨床定位，降低研發(fā)風(fēng)險，合理選擇臨床評價指標(biāo)；減免相應(yīng)的申報資料，縮短研發(fā)周期，加快中藥新藥上市。

2.2 臨床證據(jù)的“三結(jié)合”

中醫(yī)理論、人用經(jīng)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)三結(jié)合證據(jù)體系不是簡單的集成，而是完整、有機(jī)、系統(tǒng)的證據(jù)體系。三者不能割裂和矛盾，需要有緊密和遞進(jìn)序貫的邏輯關(guān)系。首先應(yīng)基于中醫(yī)理論對疾病病因病機(jī)的認(rèn)識以及臨床關(guān)鍵的治療問題，提出中藥干預(yù)策略與方案，由此以方-證對應(yīng)的原則遣方用藥，方藥的演變過程、確定過程、回顧性研究與前瞻性研究以及用藥的一致性等均應(yīng)提供相應(yīng)的證據(jù)，因此，在新藥研發(fā)過程中應(yīng)對三結(jié)合證據(jù)體系中“結(jié)合”與“證據(jù)”給予高度重視。

3 制備工藝的“有效性”獲取

中藥處方是中醫(yī)理論的載體，反映中醫(yī)對疾病客觀認(rèn)識的前提下的藥物干預(yù)思想和治療原理，體現(xiàn)理、法、方、藥的科學(xué)內(nèi)涵。中藥制劑（新藥）是中藥有效性的載體，是在反映處方科學(xué)原理的基礎(chǔ)上，通過復(fù)雜化學(xué)物質(zhì)體系針對疾病病理機(jī)制的多元生物效應(yīng)。因此，中藥新藥的“有效性”具有廣泛的科學(xué)內(nèi)涵。在處方-制劑之間，存在“有效性獲取”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，即中藥的制備過程。制備工藝是決定處方中醫(yī)理論和臨床功效向新藥制劑傳遞的關(guān)鍵因素。

3.1 基于“病-證-方-藥-物-效-工-劑序貫思路”的制備工藝設(shè)計(jì)[8]

復(fù)方中藥新藥多為病證結(jié)合的復(fù)方制劑，其有效性是建立在方-證（?。?yīng)的基礎(chǔ)上的綜合獲益與臨床價值，體現(xiàn)理、法、方、藥的基本思想。進(jìn)一步，中藥的有效性是其復(fù)雜化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的多元生物效應(yīng)，存在物質(zhì)-效應(yīng)的關(guān)聯(lián)與對應(yīng)關(guān)系。中藥新藥制備工藝是以獲取藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為形式，以獲取其多元功效即“有效性”為最終目的。為此，筆者提出：針對中藥復(fù)雜體系特點(diǎn)，以“?。膊。?證（證候）-方（處方）-藥（藥味）-物（物質(zhì)）-效（藥效）-工（工藝）-劑（劑型）”八位一體的遞進(jìn)性關(guān)聯(lián)思維為依據(jù)，建立中藥新藥制備工藝的設(shè)計(jì)思路。

3.2 基于整體化學(xué)輪廓的工藝參數(shù)優(yōu)化方法[9]

基于中藥多成分整體功效的認(rèn)識，承認(rèn)方劑配伍各藥味的地位（君、臣、佐、使）與作用，顯然單一成分轉(zhuǎn)移率難以體現(xiàn)工藝的合理性，不能滿足中藥新藥工藝參數(shù)優(yōu)化的要求。筆者基于中醫(yī)理論和復(fù)方中藥復(fù)雜體系作用原理和多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，針對目前中藥復(fù)方提取方法局限性和技術(shù)瓶頸，提出了源于臨床療效的中藥復(fù)雜體系活性物質(zhì)群的有效獲取策略，建立以全息指紋圖譜技術(shù)為核心、整合中醫(yī)理論與藥效學(xué)評價的中藥提取優(yōu)化方法。該方法以中醫(yī)理論及處方中各藥味的地位（君臣佐使）及功效（功效藥隊(duì)）為依據(jù)，以各藥味中指紋峰的轉(zhuǎn)移率為評價指標(biāo)，以正交、均勻以及星-點(diǎn)設(shè)計(jì)方法，并結(jié)合藥效篩選進(jìn)行綜合評價，該方法突破點(diǎn)一指標(biāo)的局限，更能多層次、多角度評價和優(yōu)化制備工藝路線和工藝參數(shù)，有利于“有效性”的整體獲?。▓D1）。

圖1 “全息指紋圖譜技術(shù)”為核心的提取優(yōu)化研究示意圖

4 基于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)傳輸與體內(nèi)過程的釋藥技術(shù)與劑型的選擇

完成“有效性獲取”之后，尚需以一定的劑型為載體，通過合適的藥物傳輸途徑和體內(nèi)過程才能發(fā)揮新藥對疾病的治療作用。因此，在“物質(zhì)”與“效應(yīng)”之間，存在“藥代”這樣一個橋梁。雖然中藥新藥研發(fā)不強(qiáng)調(diào)硬性規(guī)定進(jìn)行藥動學(xué)研究，但藥動學(xué)的觀念和思路應(yīng)貫穿中藥新藥研發(fā)過程的始終。通過藥物成分的釋放、吸收、代謝以及組織分布研究，可以闡釋中藥作用的最終“效應(yīng)物質(zhì)”和組織靶向性，并為劑型的選擇和釋藥技術(shù)的運(yùn)用提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5 基于質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制體系的建立

中藥Q-Marker是劉昌孝院士[10]于2016年提出的中藥質(zhì)量新概念，并進(jìn)行實(shí)踐研究形成核心理論，指導(dǎo)中藥質(zhì)量研究和質(zhì)量控制體系建設(shè)[11-15]。

中藥Q-Marker源于中醫(yī)理論和配伍環(huán)境、體現(xiàn)了中藥的有效性的完整表達(dá)、面向中藥的全生命周期、并體現(xiàn)物質(zhì)基礎(chǔ)的特異性和質(zhì)量控制指標(biāo)的專屬性，回歸了中藥質(zhì)量的本質(zhì)內(nèi)涵，是統(tǒng)領(lǐng)中藥質(zhì)量研究、質(zhì)量評價、質(zhì)量控制和科學(xué)監(jiān)管的核心概念和有利抓手。中藥Q-Marker已成為行業(yè)廣泛認(rèn)同的中藥質(zhì)量研究新概念，并提出以Q-Marker為點(diǎn)，以多指標(biāo)含量測定為線，以指紋圖譜（特征圖譜）和生物評價為面來完善現(xiàn)有中成藥質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)[16]。中藥Q-Marker的提出為中藥質(zhì)量研究和全過程控制提供了很好的指導(dǎo)意義和研究思路[17]。

中藥Q-Marker反映質(zhì)量控制的發(fā)展方向，符合中藥新藥研發(fā)的技術(shù)要求，應(yīng)成為中藥新藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的重要依據(jù)和技術(shù)方法。以中藥Q-Marker為核心概念與統(tǒng)領(lǐng)，可貫穿中藥新藥研發(fā)的整個過程，指導(dǎo)工藝篩選與參數(shù)優(yōu)化、藥效與作用特點(diǎn)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立，并延伸至質(zhì)量控制體系直至上市后的科學(xué)監(jiān)管體系建立，更有利于全研發(fā)鏈的貫通與傳遞。

6 中藥新藥研發(fā)中的成藥性評價

中藥新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及新藥發(fā)現(xiàn)（或處方來源、臨床人用經(jīng)驗(yàn)）-成藥性評價-臨床前研究-臨床研究-產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化等多個環(huán)節(jié)，其中，“成藥性評價”最為關(guān)鍵。成藥性評價是判定和回答1個有效處方（制劑）或活性化合物（提取物）是否具有開發(fā)成新藥潛力的重要環(huán)節(jié)。成藥性評價涉及臨床價值、技術(shù)可及性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素等核心內(nèi)容。

6.1 優(yōu)效性（優(yōu)勢與作用特點(diǎn)）和臨床價值

中藥新藥研發(fā)的目的是解決疾病的臨床治療問題，一個中藥新藥必須凸顯在現(xiàn)有臨床環(huán)境及疾病干預(yù)路徑和手段中的貢獻(xiàn)與核心價值。因此，成藥性評價應(yīng)針對上述問題進(jìn)行科研設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)評價。成藥性評價應(yīng)直接面對以下幾個方面的環(huán)節(jié)：①處方特點(diǎn)及臨床定位；②核心模型與金指標(biāo)的選擇；③陽性藥的選擇；④優(yōu)勢、特點(diǎn)與臨床價值的評價。中藥新藥的臨床價值不求“包打天下”，而是在現(xiàn)有的治療手段和藥物中，體現(xiàn)新藥的自身貢獻(xiàn)和存在價值，在臨床治療方案中扮演好自己的“角色”；同時也應(yīng)重視和面對現(xiàn)有的治療手段和藥物，簡單重復(fù)不具明顯特色和優(yōu)勢的品種已不能滿足現(xiàn)行中藥新藥注冊要求，研發(fā)主體應(yīng)主動與臨床需求及注冊要求形成共識，才能從疾病的干預(yù)原則和干預(yù)路徑中凸顯中藥新藥的作用特點(diǎn)、比較優(yōu)勢與核心價值。

6.2 技術(shù)可及性

技術(shù)創(chuàng)新是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制高質(zhì)量、高效率、快轉(zhuǎn)化的重要因素。中藥新藥研發(fā)涉及多學(xué)科的理論知識和關(guān)鍵技術(shù)。新藥研發(fā)必須面對諸多關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)，整合多學(xué)科的知識和技術(shù)方法，探尋技術(shù)創(chuàng)新的關(guān)鍵路徑。新藥研發(fā)必須實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，整合研究、組合式創(chuàng)新可能是最現(xiàn)實(shí)的路徑和方法，如通過理論分析和實(shí)驗(yàn)研究，關(guān)聯(lián)物質(zhì)基礎(chǔ)-體內(nèi)過程、體內(nèi)暴露-生物效應(yīng)、劑型選擇-釋藥規(guī)律以及配伍規(guī)律-協(xié)同生物效應(yīng)的關(guān)聯(lián)規(guī)律，研究、表征和評價中藥新藥的整體有效性、臨床綜合獲益及特點(diǎn)等。技術(shù)可及性是新藥研發(fā)的現(xiàn)實(shí)條件，是完成新藥研發(fā)系統(tǒng)工程的根本保障。

7 工程化研究與產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化

中藥新藥研發(fā)是應(yīng)用性質(zhì)的研究，工程化研究是重要環(huán)節(jié)，中藥新藥產(chǎn)業(yè)化是實(shí)現(xiàn)科研成果轉(zhuǎn)化的最終標(biāo)志。諸多失敗案例的主要原因都是缺乏工程化設(shè)計(jì)思路，上游的基礎(chǔ)研究不能向下游產(chǎn)業(yè)化順利轉(zhuǎn)化，造成新藥成果的夭折。從理論→實(shí)驗(yàn)室→中試放大→產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，從指導(dǎo)思想上需要“一以貫之”，保證有效性的順利傳遞和質(zhì)量的一致性；在技術(shù)指標(biāo)上要保證工藝參數(shù)的傳遞和質(zhì)量放行。特別需關(guān)注生產(chǎn)設(shè)備種類、型號、生產(chǎn)方式等方面的個性化因素，確保質(zhì)量一致性的前提下的工藝落地。

8 中藥創(chuàng)新研發(fā)思路

中藥新藥研發(fā)面向人民生命和健康，通過產(chǎn)業(yè)的制造生產(chǎn)，應(yīng)用于臨床實(shí)踐，承載著重要的責(zé)任和使命。因此，需要傳承精華、守正創(chuàng)新，堅(jiān)持中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法相結(jié)合；規(guī)范性研究與創(chuàng)新思維、模式相結(jié)合，改變新藥研發(fā)低水平重復(fù)和轉(zhuǎn)化效率慢的局面，實(shí)現(xiàn)新藥高水平、高效率、快轉(zhuǎn)化的目的。

8.1 堅(jiān)持中醫(yī)藥理論、凸顯中藥的特色與優(yōu)勢

中藥新藥研發(fā)一定要堅(jiān)持中醫(yī)藥理論，重視臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，這既是中藥新藥研發(fā)的優(yōu)勢所在，又是中藥新藥的立命之本。臨床價值是新藥評價的核心要素，應(yīng)在現(xiàn)有的疾病干預(yù)手段和治療藥物中體現(xiàn)新藥不可或缺的貢獻(xiàn)和價值。應(yīng)分析對比中、西醫(yī)學(xué)體系對疾病認(rèn)識的異同，干預(yù)手段和路徑的差異，找出中醫(yī)理論體系的優(yōu)勢和優(yōu)勢病種；進(jìn)一步針對現(xiàn)有治療方案中存在的關(guān)鍵問題，提出中醫(yī)藥的解決方案；再分析現(xiàn)有藥物中的缺陷和不足，針對性研發(fā)具有明顯優(yōu)勢、特點(diǎn)和臨床價值的中藥新藥。

8.2 規(guī)范性研究與創(chuàng)新思路和方法

與其他基礎(chǔ)性研究不同，中藥新藥研發(fā)需要嚴(yán)格按照國家新藥注冊法規(guī)要求研發(fā)、申報和注冊，在研究實(shí)驗(yàn)上不能“天馬行空”，脫離法規(guī)要求；同時，新藥研發(fā)又是創(chuàng)新性很強(qiáng)的工作，在思維和模式上不能“墨守成規(guī)”“囿于框框”。要處理好規(guī)范性研究與創(chuàng)新思路方法之間的關(guān)系。在中藥新藥研發(fā)過程中，寬廣的視野、多學(xué)科知識的整合、融匯與貫通以及創(chuàng)新的研究模式與技術(shù)方法都是十分必要的。

8.3 “物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)模式

基于中醫(yī)理論，以臨床為核心、以需求為導(dǎo)向是中藥新藥研發(fā)的基本原則。由此出發(fā)，尚需破解其中“中醫(yī)理論”和“臨床價值”的內(nèi)涵，才能找出新藥研發(fā)的共性技術(shù)路徑。筆者提出以中醫(yī)理論為依據(jù)，以“有效性”為核心，以“物質(zhì)”載體，以“藥代”為二者之間的橋接，建立“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)模式（圖2）。“有效性”體現(xiàn)中醫(yī)理論和臨床價值的科學(xué)內(nèi)涵，以處方為形式（方-證對應(yīng)），以制劑為載體，以物質(zhì)基礎(chǔ)通過藥物傳輸及體內(nèi)過程實(shí)現(xiàn)多元生物效應(yīng)的表達(dá)。

以“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)模式，可直接面對物質(zhì)基礎(chǔ)-體內(nèi)過程、體內(nèi)暴露-生物效應(yīng)、劑型選擇-釋藥規(guī)律以及配伍規(guī)律-協(xié)同生物效應(yīng)的關(guān)聯(lián)規(guī)律等新藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵問題，緊緊圍繞新藥“有效性”和“臨床價值”進(jìn)行全鏈條的研究評價，提高新藥研發(fā)的質(zhì)量。

圖2 “物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)模式

本課題組構(gòu)建的“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)系統(tǒng)模式，是以成分體內(nèi)暴露及其動力學(xué)行為為紐帶和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并關(guān)聯(lián)中藥化學(xué)物質(zhì)組及其生物效應(yīng)表達(dá)的復(fù)雜關(guān)聯(lián)關(guān)系，以此作為中藥新藥研究的整體視角，直接面對中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不清、體內(nèi)過程不明、藥代和藥效關(guān)聯(lián)關(guān)系不清以及藥效表達(dá)認(rèn)識不完整的關(guān)鍵問題，構(gòu)建相關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)和研究路徑，用于闡釋中藥復(fù)雜體系作用原理，指導(dǎo)新藥開發(fā)以及中藥大品種臨床價值深度挖掘。

8.4 系統(tǒng)工程設(shè)計(jì)理念和新藥研發(fā)保障體系

中藥新藥研發(fā)需要運(yùn)用多學(xué)科的知識進(jìn)行整合研究；是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包含新藥發(fā)現(xiàn)-成藥性評價-臨床前研究-臨床研究和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化等多個環(huán)節(jié)，需要以系統(tǒng)工程的理念“一以貫之”；同時，需要建立系列共性關(guān)鍵技術(shù)，解決新藥研發(fā)過程中的難題；最后，需要建立保障體系，從知識產(chǎn)權(quán)、注冊保障、投入機(jī)制、成果管理等方面提供保障，實(shí)現(xiàn)中藥新藥研發(fā)的高水平、高效率和快轉(zhuǎn)化的目的。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Innovative research and development ideas of traditional Chinese medicine based on correlation of “substance-pharmacokinetics-effects”

LIU Chang-xiao, ZHANG Tie-jun

Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300301, China

The research and development (R&D) of new traditional Chinese medicine (TCM) drugs is a systematic project, involving multi-disciplinary knowledge and technical methods, with the ultimate goal of industrialized production and clinical application. Since the implementation of provisions for drug registration in 1985, new drug R&D and registration management have experienced more than 30 years in China and achieved remarkable results. In recent years, the state has attached great importance to the R&D of new TCM drugs, which indicates the arrival of a new development period. The R&D of new TCM drugs has its own characteristics, which should follow the objective law of TCM. According to the R&D practice of new drugs for many years, the authors put forward the innovative R&D ideas of TCM related to “substance-pharmacokinetics-effects”, which is based on TCM theory, with “effectiveness” as the core, substance as the carrier and pharmacokinetics as the bridge, hoping to provide a useful reference for the high efficiency, high level and rapid transformation of new TCM drugs.

newtraditional Chinese medicine drugs; research and development; effectiveness; substance-pharmacokinetics-effects; theory of traditional Chinese medicine

R28

A

0253 - 2670(2022)01 - 0001 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.001

2021-12-01

國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81830111）；國家自然科學(xué)基金區(qū)域聯(lián)合基金項(xiàng)目（U21A20406）；國家重大新藥創(chuàng)制計(jì)劃課題（2018ZX09721004-006）；“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)（2019YFC1711201）

劉昌孝，男，研究員，中國工程院院士。E-mail: liuchangxiao@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]