骨蝕湯加減聯(lián)合塞來昔布膠囊治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的臨床療效觀察

邱宏韜，林青，曲震，賴文強，張震，肖慶華，朱建宗

[1.深圳市寶安中醫(yī)院（集團）骨二科，廣東 深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院 骨二科，廣東 深圳 518000；3.深圳市寶安區(qū)沙井人民醫(yī)院 骨科，廣東 深圳 518000]

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的主要病因是非創(chuàng)傷性的、股骨頭局部骨細(xì)胞因缺血導(dǎo)致股骨頭內(nèi)部血運不暢，進(jìn)而出現(xiàn)股骨頭部分骨組織的壞死，其主要表現(xiàn)為患側(cè)髖關(guān)節(jié)的疼痛和活動受限[1]?；紓?cè)髖關(guān)節(jié)由初期間斷性疼痛逐步加重至持續(xù)疼痛，最終出現(xiàn)功能受限，活動障礙，無法正常負(fù)重行走。本研究通過采用自制中藥方劑骨蝕湯加減方聯(lián)合塞來昔布膠囊治療非創(chuàng)傷性的股骨頭壞死，其臨床效果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月—2018年3月在深圳市寶安中醫(yī)院（集團）治療的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者120 例，按就診順序分為對照組和觀察組，每組60 例。觀察組男性38 例，女性22 例；年齡28～57 歲，平均（41.30±10.35）歲；激素濫用22 例，長期飲酒28 例，激素并酒精兩者兼有5 例，無激素與酒精史5 例。對照組男性40 例，女性20 例；年齡25～60 歲，平均（42.10±11.25）歲；激素濫用25 例，長期飲酒27 例，激素并酒精兩者兼有3 例，無激素、酒精史5 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)①臨床癥狀、體征及病史：患側(cè)髖關(guān)節(jié)及周圍部疼痛，可放射至腹股溝、臀部及大腿，還可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)牽扯疼痛，髖關(guān)節(jié)屈曲、內(nèi)旋、外旋受限，無髖部外傷史，多有激素應(yīng)用史、酗酒史及長期潛水史等；②X 射線表現(xiàn)：早期可見硬化及囊腫的高密度影和透光樣改變；中期可見“新月征”；晚期可見股骨頭塌陷并關(guān)節(jié)間隙變窄，伴有嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)改變，髖臼多有硬化和囊變表現(xiàn)；③CT 表現(xiàn)：股骨頭內(nèi)可出現(xiàn)硬化帶，并存在壞死骨、修復(fù)骨及斷裂的軟骨下骨；④MRI表現(xiàn)：壞死區(qū)T1WI 呈現(xiàn)帶狀低信號，T2WI 呈現(xiàn)雙線征[2]。

1.2.2 中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]可分為5 型：①氣滯血淤型：患側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，刺痛不移，痛有定出，屈伸功能受到限制；②風(fēng)寒濕痹型：患側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，屈伸功能障礙，伴患肢麻木；③痰濕型：患側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，漫紅腫痛，痛有定處，關(guān)節(jié)活動受限，麻木不仁；④氣血虛弱型：患側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，喜揉喜按，筋肉攣縮，關(guān)節(jié)功能障礙，全身癥狀的突出表現(xiàn)是心悸、氣短、乏力，可見面色無華；⑤肝腎不足型：患側(cè)髖關(guān)節(jié)出現(xiàn)綿綿不休的隱痛，功能障礙，伴有關(guān)節(jié)僵硬，面色潮紅、口渴咽干和心煩。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中醫(yī)及西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～65 歲；③患側(cè)髖關(guān)節(jié)不存在外傷史；④符合Ficat 分期[4]Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期診斷標(biāo)準(zhǔn)，且股骨頭塌陷變性不明顯；⑤激素過量服用或長期大量飲酒史；⑥兩周內(nèi)未接受其他藥物治療，且未參與其他臨床試驗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①與納入標(biāo)準(zhǔn)不相符；②股骨頭壞死的發(fā)生是由于相關(guān)骨病，如骨結(jié)核、骨腫瘤等引發(fā)；③并發(fā)其他嚴(yán)重的精神障礙；④并發(fā)其他內(nèi)臟疾病如心、肝、腎等功能異常；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏；⑥計劃妊娠、已妊娠或正處于哺乳期婦女。脫落標(biāo)準(zhǔn)：隨訪資料中斷、資料收集不全及受訪患者自行改變治療方案。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組患者每5 天服用70 mg 阿侖膦酸鈉片（揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065637）治療。采用連續(xù)硬膜外麻醉，于患肢寬大粗隆下3 cm 切口，以1 枚克氏針引導(dǎo)，打入距股骨頭表面0.5 cm 深度的位置，刮除股骨頭內(nèi)囊組織與硬化壞死骨組織，以負(fù)壓吸引器吸出髓腔內(nèi)滲血，完成手術(shù)；術(shù)后患者口服塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20140106；規(guī)格：0.2 g×6 粒），1 次/d，1 粒/次，連續(xù)服用6 個月。

1.4.2 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上同時口服骨蝕湯加減。藥物組成：熟地15 g，黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，川芍9 g，桂枝9 g，丹參15 g，牛膝9 g，雞血藤15 g，鉤藤15 g，白芥子9 g，全蝎9 g，地龍9 g，穿山甲9 g，葛根15 g，白芍15 g，元胡9 g，骨碎補15 g，補骨脂15 g，淫羊藿15 g，狗脊15 g，炒白術(shù)15 g，黨參15 g，甘草6 g。另外，痰濕型者外加清半夏；肝郁化火者外加夏枯草；體質(zhì)強壯，陽郁化熱者外加澤蘭、知母；疼痛較甚者加元胡；體質(zhì)柔弱者加用全蟲及地龍。用法：水煎服，1 劑/d，早晚分服。上述中藥飲片及制劑均由醫(yī)院中藥房提供，連續(xù)治療6 個月。

1.5 評價指標(biāo)

1.5.1 療效指標(biāo)①Harris 評分總分為100 分，包括患側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛評分（44 分），屈伸功能評分（18 分），運動功能評分（5 分），行走能力評分（33 分）；評分分值越高說明髖關(guān)節(jié)功能越好[5]。②健康調(diào)查簡表（SF-36）評分[6]包含日常生活能力、社會職能、生理功能、軀體疼痛等方面，每項10 分；最終綜合分值越高，則患者的生存質(zhì)量越佳。③影像學(xué)評分，通過患側(cè)髖關(guān)節(jié)的X 射線片評價病變股骨頭的骨密度、囊狀裂隙及透亮區(qū)和股骨頭塌陷面積的變化，分值為0～45 分，分值越高，關(guān)節(jié)功能越好。④關(guān)節(jié)疼痛采用視覺模擬評分法（VAS）[7]：0～10 分，評分越高表明疼痛越劇烈。

1.5.2 療效判定顯效：X 射線片顯示股骨頭壞死區(qū)域明顯減少，患側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛不明顯，尼莫地平法療效指數(shù)≥80%；有效：X 射線片顯示股骨頭壞死區(qū)域減少，患側(cè)髖關(guān)節(jié)屈伸功能極度受限，疼痛改善較為明顯，20%≤尼莫地平法療效指數(shù)<80%；無效：X 射線片顯示股骨頭壞死區(qū)域無顯著減少，患側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)功能均無改善，尼莫地平法療效指數(shù)<20%。尼莫地平法療效指數(shù)=（治療后Harris 評分-治療前Harris 評分）/治療前Harris 評分×100%。

1.5.3 安全性評價觀察治療期間的不良反應(yīng)，報告和監(jiān)測藥品的不良反應(yīng)。隨訪12 個月，記錄兩組患者疾病復(fù)發(fā)情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗或配對t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較用確切概率法或χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪后，對照組脫落4 例，觀察組脫落2 例。

2.1 兩組Harris評分、SF-36評分及影像學(xué)評分比較

兩組治療前后Harris 評分、SF-36 評分及影像學(xué)評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后均較治療前升高。治療后，兩組Harris 評分、SF-36 評分及影像學(xué)評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對照組。見表1。

表1 兩組患者Harris評分、SF-36評分及影像學(xué)評分比較（±s）

表1 兩組患者Harris評分、SF-36評分及影像學(xué)評分比較（±s）

組別n Harris評分SF-36評分影像學(xué)評分治療后54.31±5.29 83.68±6.53 26.330 0.000 t 值11.570 37.320對照組觀察組t 值P 值56 58治療前43.78±4.29 43.20±5.06 0.659 0.511 P 值0.000 0.000治療前39.82±2.98 39.38±2.87 0.803 0.424治療后53.21±3.53 73.12±3.86 28.71 0.000 t 值21.850 52.810 P 值0.000 0.000治療前48.96±8.21 48.82±7.86 0.093 0.926治療后70.36±9.12 88.31±12.14 8.902 0.000 t 值13.05 20.43 P 值0.000 0.000

2.2 兩組VAS評分比較

治療前，兩組患者VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者VAS 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）），觀察組低于對照組。兩組患者治療前后VAS 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s>）

表2 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s>）

組別對照組觀察組t 值P 值n 56 58治療前4.53±1.50 4.59±1.46 0.216 0.829治療后3.88±1.43 2.36±1.18 6.199 0.000 t 值10.572 19.980 P 值0.000 0.000- -- -

2.3 兩組患者的臨床療效比較

兩組患者的總有效率和復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.589 和4.564，P=0.010 和0.033），觀察組總有效率更高，對照組復(fù)發(fā)率更高。見表3。

表3 兩組患者的臨床療效比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.145，P=0.004），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率10.34%，低于對照組的32.14%。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

股骨頭缺血性壞死的中醫(yī)學(xué)辨證為本虛標(biāo)實，腎精虧虛為本，氣滯血瘀為標(biāo)。其病機主要為肝腎虧虛、正虛邪侵、瘀血阻絡(luò)，筋骨失養(yǎng)。故應(yīng)以活血祛瘀、益腎壯骨、祛邪通絡(luò)為主[8]。另外，痰濁瘀滯日久易致氣血耗傷，腎氣耗損，引發(fā)氣滯血瘀，肝腎虧虛及濕熱瘀阻等證，故臨床上針對股骨頭缺血性壞死的治療多采用清利濕熱、活血化瘀、滋補肝腎等法。

本文選用自制骨蝕湯，功在補肝益腎，活血通絡(luò)，化瘀止痛。骨蝕湯全方充分運用“血活則瘀去，瘀去則新生，新生則骨合”中醫(yī)理論，以標(biāo)本兼治為原則，全方從整體上改善患者病情，增強患者機體抵抗力，從疾病的病因病機入手進(jìn)行針對性治療，最終促進(jìn)疾病的康復(fù)。同時，骨蝕湯中主要藥物的現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸可降低血漿纖維蛋白原濃度，降低血液黏稠度，抗血栓效果較好。川芎可改善機體的血液供應(yīng)和血液循環(huán)，有效預(yù)防血液中血小板凝集。丹參可擴張血管，降低血壓和血液黏稠度，有效預(yù)防因血小板凝血功能而導(dǎo)致血栓的形成。雞血藤的主要功用在于維持機體紅細(xì)胞的持續(xù)穩(wěn)定狀態(tài)。牛膝可使骨小梁密度增加，減小骨髓腔面積。骨碎補可促進(jìn)成骨細(xì)胞的早期分化，增加破骨細(xì)胞的移動性，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的骨功能再生，有效降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。諸藥同用利于新骨形成，加速了壞死骨的修復(fù)速度，既促進(jìn)骨基質(zhì)的生成又可預(yù)防細(xì)胞內(nèi)脂肪異常堆積，預(yù)防和減輕了骨細(xì)胞的壞死，可有效緩解股骨頭壞死早期臨床癥狀。

本研究中應(yīng)用的另一種藥物是塞來昔布，其作用機制在于通過環(huán)氧化酶-2（COX-2）實現(xiàn)對前列腺素生成的特異性抑制作用。同時，該藥還可通過對中樞和外周部位COX-2 的抑制作用，降低中樞和外周痛覺神經(jīng)的敏感程度，最終達(dá)到減少發(fā)熱、腫脹并止痛的目的[8]。同時，塞來昔布作為特異性的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，相較于布洛芬、雙氯芬酸等傳統(tǒng)意義上的廣譜消炎鎮(zhèn)痛藥，塞來西布在對COX-2 進(jìn)行選擇性抑制的同時，對環(huán)氧化酶-1（COX-1）則無抑制作用，也就在對特定病進(jìn)行抗炎鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上大幅度減輕了胃腸道癥狀。

本研究采用國際認(rèn)可度較高的Harris 評分、SF-36 評分對非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者的患髖功能、疼痛程度及日常生活等進(jìn)行評估，結(jié)果表明觀察組Harris 評分、SF-36 評分優(yōu)于對照組，與其他相關(guān)研究[9-10]結(jié)果一致。觀察組治療后的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率也低于對照組。這在一定程度上說明該治療方案可有效改善股骨頭區(qū)域的微循環(huán)，對恢復(fù)壞死股骨頭骨髓組織、神經(jīng)元的修復(fù)和軟骨細(xì)胞的再生具有促進(jìn)作用。

綜上所述，骨蝕湯加減聯(lián)合塞來昔布膠囊治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死臨床療效更優(yōu)，復(fù)發(fā)率更低，更有利于減輕服藥后帶來的不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。