銀杏葉提取物聯(lián)合高壓氧治療老年阿爾茨海默癥的療效

汪小榮，周汝娟，丁春琴

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種起病隱匿、呈進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。臨床上主要以記憶障礙、失語、失認(rèn)及視功能、執(zhí)行功能障礙等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今為止尚不明確[2]。此病多見于70歲以上的老年人群，多發(fā)于女性，少數(shù)病人在軀體或精神上受到刺激后癥狀會(huì)迅速惡化，表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神異常、行為障礙，且其日常生活能力亦會(huì)受到影響[3]。目前，銀杏葉提取物、丁苯酞、多奈哌齊等均是治療AD的常用藥物。近年有研究[4]顯示，高壓氧療對(duì)AD治療亦有積極效應(yīng)。為探究治療AD的最佳方案，本研究將銀杏葉提取物及高壓氧療聯(lián)合應(yīng)用于AD病人并探討其效果?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年2月至2019年9月收治的老年AD病人98例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各49例。對(duì)照組采用銀杏葉提取物進(jìn)行治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧療。對(duì)照組男21例，女28例；年齡62～86歲；病程7～19個(gè)月；MMSE評(píng)分14～21分；日常生活能力量表(ADL)評(píng)分36～56分；阿爾茨海默癥認(rèn)知量表(ADAS-Cog)評(píng)分25～43分；教育程度：文盲6例、小學(xué)17例、中學(xué)23例、大學(xué)及以上3例；合并疾?。焊哐獕?4例、高血脂8例、冠心病3例。觀察組男18例，女31例；年齡61～87歲；病程6～21個(gè)月；MMSE評(píng)分14～20分；ADL評(píng)分36～55分；ADAS-Cog評(píng)分25～45分；教育程度：文盲5例、小學(xué)18例、中學(xué)22例、大學(xué)及以上4例；合并疾病：高血壓12例、高血脂9例、冠心病4例。2組一般資料均具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有病人及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所AD及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS-ADRDA)規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；影像學(xué)檢查顯示腦皮質(zhì)明顯萎縮(尤其是海馬及內(nèi)側(cè)顳葉)；病人家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴(yán)重的心肝腎等功能不全；合并惡性腫瘤；患有嚴(yán)重的血液、循環(huán)、免疫等系統(tǒng)性疾病；有嚴(yán)重精神疾病史；患有甲亢、糖尿病等影響腦神經(jīng)功能疾病。

1.4 方法 對(duì)照組采用銀杏葉提取物[Dr.Willmar Schwabe GmbH &Co.KG(德國(guó))生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170088，40 mg×20 s]進(jìn)行治療，1～2片/次，2～3次/天，具體遵醫(yī)囑。連續(xù)服用2周觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧治療，壓力為0.23 kPa，每次80 min，40 min后休息10 min再予進(jìn)行，1次/天。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 (1)治療2周后采用MMSE進(jìn)行評(píng)估[6]。包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶等7個(gè)方面，30項(xiàng)題目，正確計(jì)1分，錯(cuò)誤或不答計(jì)0分，總分0～30分。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)與文化程度相關(guān)，若文盲≤17分、小學(xué)≤20分、中學(xué)≤22分、大學(xué)程度≤23分則判定病人精神異常。(2)治療2周后采用ADL進(jìn)行評(píng)估[7]。量表包括進(jìn)食、洗澡、修飾等10項(xiàng)條目，最高得分5～15分，最低得分0分，總分0～100分。>60分表示輕度功能障礙，生活基本自理；>40分表示中度功能障礙，需他人幫助；>20分表示重度功能障礙，需依賴他人；≤20分表示完全殘疾，完全依賴他人。(3)治療2周后采用ADAS-Cog進(jìn)行評(píng)估[8]。量表包括單詞回憶、命名、指令等12項(xiàng)條目，得分與病人認(rèn)知呈負(fù)相關(guān)。

1.5.2 血清學(xué)指標(biāo) 分別于2組治療前、治療2周后清晨空腹抽取病人5 mL靜脈血置于生化管中，離心處理15 min，分離血清，-80 ℃保存，檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)、脂質(zhì)氧化終產(chǎn)物丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、細(xì)胞生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)水平，計(jì)算各組均值，進(jìn)行比較分析。SOD、MDA、GSH-PX分別采用黃嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法、比色法進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按試劑盒說明操作。IL-1β、TGF-β1均以酶標(biāo)儀讀取吸光度數(shù)值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，從曲線中求值。

1.5.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察并記錄2組治療2周期間出現(xiàn)乏力、惡心、頭暈、失眠、皮疹病人例數(shù)，分別計(jì)算發(fā)生率，進(jìn)行比較分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Fisher′s確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組治療2周后MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，ADL及ADAS-Cog評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.01)(見表1)。

表1 2組臨床療效比較分)

2.2 2組治療前后血清相關(guān)指標(biāo)比較 治療前2組SOD、MDA、GSH-PX、IL-1β、TGF-β1水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2周后，觀察組SOD、GSH-PX、TGF-β1水平均高于對(duì)照組，MDA、IL-1β水平均低于對(duì)照組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組治療前后血清相關(guān)指標(biāo)比較

續(xù)表2

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組治療2周內(nèi)乏力、惡心、頭暈、失眠、皮疹發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n；百分率(%)]

3 討論

AD病人患病后認(rèn)知會(huì)逐漸衰退，由于成因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制涉及廣泛，臨床治療有一定難度。關(guān)于AD病因的學(xué)說有已有十多種，認(rèn)可度較高的有膽堿能學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、谷氨酸能假說、基因遺傳學(xué)說、鈣代謝紊亂學(xué)說等[9]。臨床上認(rèn)為，缺血、缺氧是加速人體神經(jīng)元病變的重要原因，異常淀粉樣蛋白大量積淀后，會(huì)產(chǎn)生癡呆等多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[10]。

銀杏葉提取物提取于銀杏葉，簡(jiǎn)稱EGB761，包含原花青素、黃酮苷、萜烯內(nèi)酯(銀杏內(nèi)酯+白果內(nèi)酯)及大量的有機(jī)酸[11]。這種物質(zhì)具有顯著的抗氧化作用，可直接清除自由基并間接地抑制其形成，如活性氧簇、一氧化氮簇、過氧化氫等[12]。近年來，隨著基于分子水平的AD治療研究不斷深入，已明晰與其影響Aβ前體蛋白代謝及抗谷氨酸毒性、細(xì)胞凋亡有關(guān)[13]。既往研究[14]表明，EGB761與多奈哌齊在治療輕、中度AD病人時(shí)療效基本無差異。在本次研究中，觀察組臨床療效高于對(duì)照組(P<0.01)，說明銀杏葉提取物聯(lián)合高壓氧治療老年AD可有效提高臨床療效。目前高壓氧療已作為改善腦組織功能的重要手段，臨床上已廣泛應(yīng)用。高壓氧療可有效提高機(jī)體含氧量及腦組織氧分壓，促進(jìn)血流微循環(huán)，因此對(duì)改善腦部缺氧缺血環(huán)境及供血障礙有積極作用，利于腦組織正常代謝及功能恢復(fù)[15]。

在本次研究中，治療2周后，觀察組SOD、GSH-PX、TGF-β1水平均高于對(duì)照組(P<0.01)，MDA、IL-1β水平均低于對(duì)照組(P<0.01)，說明銀杏葉提取物聯(lián)合高壓氧治療老年AD可有效改善血清相關(guān)指標(biāo)。有研究[16]表明，高壓氧療除能引起體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)外對(duì)激活抗氧化酶系統(tǒng)亦有顯著效用。SOD在人體內(nèi)水平較高，可保護(hù)組織免受過氧化及其他自由基損傷，臨床上常作為自由基清除觀察指標(biāo)。MDA 是脂質(zhì)過氧化后產(chǎn)生的毒性物質(zhì)，其水平可間接反映細(xì)胞的損傷程度。GSH-PX可清除由活性氧和氫氧化粒子導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化物，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能穩(wěn)定。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，高壓氧療能顯著提高抗氧化酶及SOD的活性，同時(shí)減少M(fèi)DA產(chǎn)物，本研究結(jié)果與之一致。TGF-β1是常見的抗炎因子，主要通過穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度達(dá)到對(duì)氨基酸神經(jīng)毒性及抗氧化抑制細(xì)胞的控制作用。研究結(jié)果顯示，高壓氧療可提高AD病人TGF-β1并減少IL-1β，對(duì)其腦組織有一定保護(hù)作用。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，2組乏力、惡心、頭暈、失眠、皮疹發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。可能與本研究選取例數(shù)過少相關(guān)，仍需進(jìn)一步分析。

綜上所述，AD病人認(rèn)知功能減退，日常行為能力受限，給家庭和社會(huì)帶來巨大的照料負(fù)擔(dān)，目前除了抗膽堿酶抑制劑、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激[18]等治療手段，銀杏葉提取物聯(lián)合高壓氧治療老年AD可有效提高臨床療效，改善血清相關(guān)指標(biāo)，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。