口服布洛芬治療極低出生體質(zhì)量兒動脈導(dǎo)管未閉及與腦出血相關(guān)性分析

瞿色華，彭萬勝，尹淮祥，陳 信

動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)為臨床常見先天性心臟病類型之一，據(jù)調(diào)查[1-2]，每2 500～5 000名活嬰約1例PDA，早產(chǎn)兒發(fā)病率更高，體質(zhì)量<1 000 g者高達80%，且近年呈上升趨勢。動脈導(dǎo)管循環(huán)中左向右分流量大，超出體循環(huán)50%時，可造成肺血流增多，體循環(huán)血流減少，減少體循環(huán)各臟器灌注，血流動力學(xué)發(fā)生明顯變化，與支氣管肺發(fā)育不良、腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、肺水腫等有關(guān)[3-4]，嚴重可導(dǎo)致死亡。目前對于PDA的治療策略以環(huán)氧化酶抑制劑為首選藥物。吲哚美辛是臨床報道較多治療PDA的環(huán)氧化酶抑制劑藥物，但不良反應(yīng)較多導(dǎo)致難以廣泛應(yīng)用于臨床[5-6]。布洛芬作為環(huán)氧化酶抑制劑，可抑制前列腺素E2合成，促進動脈導(dǎo)管關(guān)閉[7]，但二者對PDA極低出生體質(zhì)量兒腦血流動力學(xué)的影響如何，臨床報道鮮見。此外，早產(chǎn)并極低出生體質(zhì)量兒腦血管發(fā)育未成熟，因病理因素導(dǎo)致血流動力學(xué)發(fā)生變化明顯時，易造成腦室周圍-腦室內(nèi)出血，增加腦積水、腦損傷風險，約75%患兒可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常[8]。基于此，本研究旨在從腦血流動力學(xué)參數(shù)、心臟功能等方面，探討口服布洛芬治療PDA極低出生體質(zhì)量兒的效果，并分析極低出生體質(zhì)量兒PDA與腦出血關(guān)系，以指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防腦損傷。現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年1月我院收治90例PDA極低出生體質(zhì)量兒作為研究對象，根據(jù)治療方案分為觀察組和對照組，各45例。2組性別、胎齡、出生體質(zhì)量、出生1 min Apgar評分、雙胎妊娠、分娩方式差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病兒一般資料比較

1.2 納入及排除標準 納入標準：出生體質(zhì)量<1 500 g；出生24～72 h經(jīng)超聲心動圖證實為PDA，存在左向右分流，具有心臟雜音、心動過速>160次/分、心前區(qū)搏動明顯、水沖脈、脈壓差>25 mmHg等臨床表現(xiàn)。排除標準：染色體異常；發(fā)紺型先天性心臟病；嚴重敗血癥；出血性疾病或存在出血傾向；嚴重先天畸形；凝血功能障礙(血小板<60×109/L)；顱內(nèi)出血；需行換血治療的高膽紅素血癥；持續(xù)肺動脈高壓；消化道畸形；肝腎功能不全。

1.3 方法 2組入院后均予以母乳喂養(yǎng)，微量開奶10～15 mL·kg-1·d-1，增加奶量速度為10～15 mL·kg-1·d-1，給藥期間不加奶。液體入量以70～80 mL·kg-1·d-1為起始，10～20 mL·kg-1·d-1遞增，同時根據(jù)血清電解質(zhì)、體質(zhì)量丟失、光療等予以調(diào)整，最大入量<150 mL·kg-1·d-1；呼吸窘迫綜合征患兒予有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣、肺表面活性物質(zhì)治療，并維持動脈血二氧化碳分壓60 mmHg以內(nèi)。

觀察組口服布洛芬(上海強生制藥有限公司，國藥準字H20000359)，首劑10 mg/kg，24 h、48 h后分別給予5 mg/kg；對照組口服吲哚美辛(遼陽鶴臨制藥有限公司，國藥準字H10970418)，首劑0.2 mg/kg，后0.1 mg/kg，每次間隔12 h，用藥3次。2組觀察對象均于用藥后24～48 h復(fù)查心臟彩超，若PDA未閉，則重復(fù)用藥一個療程。

1.4 觀察指標 療效：顯效，臨床癥狀、心臟雜音消失，心臟彩超顯示動脈導(dǎo)管關(guān)閉；有效，心臟雜音Ⅱ級以下，臨床癥狀明顯減輕，彩超顯示動脈導(dǎo)管直徑縮小；無效，心臟雜音、臨床癥狀無明顯改善，彩超顯示動脈導(dǎo)管直徑無明顯改變。顯效、有效計入總有效。

對比2組治療前后心臟功能，采用超聲心動圖評估左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期容量(LVEDV)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，儀器為Philps IE33型超聲診斷儀，S5-1探頭(1～5 MHz)。對比2組治療前后腦血流動力學(xué)參數(shù)。以顱腦超聲監(jiān)測大腦前動脈(ACA)、中動脈(MCA)的舒張末期流速(Vd)、阻力指數(shù)(RI)，儀器為Philps IU Elite型超聲診斷儀，S5-1探頭(1～5 MHz)，由同一高年資影像學(xué)醫(yī)生完成。統(tǒng)計2組治療期間腦出血發(fā)生率。腦出血分級：Ⅰ級：雙側(cè)或單側(cè)室管膜下生發(fā)層基質(zhì)出血；Ⅱ級：室管膜下出血穿破室管膜，腦室內(nèi)出血，腦室無增大；Ⅲ級：腦室增大，腦室內(nèi)出血；Ⅳ級：腦室擴大，伴腦室旁白質(zhì)損傷或出血性梗死。Ⅰ～Ⅱ級為輕度，Ⅲ～Ⅳ級為重度。對有無腦出血的患兒一般資料進行分析，分析影響PDA極低出生體質(zhì)量兒腦出血發(fā)生風險的危險因素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗、t檢驗，單因素、多因素logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 觀察組治療總有效率95.56%，與對照組91.11%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組療效比較[n;百分率(%)]

2.2 2組心臟功能比較 治療前2組LVEDV、LVESD、LVEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組LVEDV、LVESD、LVEF均低于治療前(P<0.05)，2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 2組治療前后心臟功能比較

2.3 2組腦血流動力學(xué)參數(shù)比較 治療前2組腦血流動力學(xué)參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組MCA、ACA的Vd高于對照組，RI低于對照組(P<0.01)(見表4)。

表4 2組腦血流動力學(xué)參數(shù)比較

2.4 2組腦出血發(fā)生率比較 觀察組發(fā)生輕度腦出血3例，重度腦出血2例；對照組發(fā)生輕度腦出血9例，重度腦出血6例。觀察組腦出血發(fā)生率11.11%(5/45)低于對照組33.33%(15/45)(χ2=6.43，P<0.05)。

2.5 有無腦出血患兒臨床資料比較 依據(jù)是否有腦出血情況將患兒分為腦出血組和無腦出血組，2組出生體質(zhì)量、胎齡、治療方案、母親大出血、呼吸暫停、出生1 min Apgar評分、宮內(nèi)窘迫、滯產(chǎn)、機械通氣等比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表5)。

表5 有無腦出血患兒臨床資料比較

2.6 腦出血影響因素分析 以有無發(fā)生腦出血作為因變量，以胎齡、出生體質(zhì)量、母親大出血、治療方案、呼吸暫停、宮內(nèi)窘迫、機械通氣、滯產(chǎn)、出生1 min Apgar評分作為自變量納入logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，胎齡長、出生體質(zhì)量高、出生1 min Apgar評分高、布洛芬治療是PDA極低出生體質(zhì)量兒腦出血保護因素，呼吸暫停、宮內(nèi)窘迫、機械通氣、母親大出血、滯產(chǎn)是PDA極低出生體質(zhì)量兒腦出血危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表6)。

表6 腦出血影響的多因素logistic回歸分析

3 討論

早產(chǎn)兒由于動脈導(dǎo)管壁平滑肌發(fā)育未成熟、管徑粗、管壁薄，出生后于短時間內(nèi)動脈導(dǎo)管未能完全閉合，而極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒發(fā)育更差，易發(fā)生PDA[9]。早產(chǎn)兒心肌細胞小，含水量多，交感神經(jīng)發(fā)育尚不完善，心肌儲備力、收縮力不足，PDA發(fā)生后易引發(fā)肺水腫、心力衰竭，因此，應(yīng)早期關(guān)閉PDA。

目前國際上對于早產(chǎn)兒PDA治療仍存在較大爭議[10-11]，主要是針對血流動力學(xué)異常的PDA治療。約1/3極低體質(zhì)量兒動脈導(dǎo)管最終可自然關(guān)閉，60%～70%胎齡<28周早產(chǎn)兒存在需藥物或手術(shù)治療的血流動力學(xué)異常PDA[12]。近年臨床公認治療策略，早期仍以藥物治療為主，吲哚美辛、對乙酰氨基酚、布洛芬為常用藥物，對乙酰氨基酚適用于布洛芬不適用或效果欠佳者[13]，但缺乏大規(guī)模的隨機對照試驗進行驗證。吲哚美辛為是國際上治療PDA最常用藥物，但血藥濃度安全范圍較窄，限制臨床使用[14]。布洛芬與吲哚美辛作用相似，可減少前列腺素生成，促進PDA關(guān)閉，對器官血流無明顯影響[15]。OHLSSON等[16]在一項隨機對照試驗中，評估靜脈注射布洛芬治療出生72 h內(nèi)發(fā)生PDA患兒效果，發(fā)現(xiàn)布洛芬效果顯著，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。且研究[17]表明布洛芬口服、靜脈給藥效果相同。為減少偏倚，本研究中布洛芬、吲哚美辛均采用口服給藥，結(jié)果顯示2組治療效果相當，與錢磊等[18]研究結(jié)果一致。PDA由于血管容量和壓力負荷升高，導(dǎo)致心臟各腔室的形態(tài)改變，LVEDV、LVESD、LVEF與心室重構(gòu)密切相關(guān)[19]。本研究中治療后2組LVEDV、LVESD、LVEF水平低于治療前，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。吲哚美辛、布洛芬通過降低循環(huán)中前列腺素水平，收縮動脈導(dǎo)管平滑肌，促進動脈導(dǎo)管閉合，而導(dǎo)管閉合后左向右分流消失，減小左心容量負荷，從而一定程度改善左心室舒張功能，改善心室重構(gòu)。

房亮等[20]觀察PDA對腦血流動力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)PDA組大腦動脈血流Vd值降低、RI值升高，認為隨著RI、Vd恢復(fù)提示PDA關(guān)閉。本研究中治療后觀察組MCA、ACA的Vd高于對照組，RI低于對照組，證實給予口服布洛芬治療能促使PDA關(guān)閉，穩(wěn)定腦血流，有助于減少腦損傷。但本研究中治療期間2組均出現(xiàn)腦出血，觀察組腦出血發(fā)生率11.11%低于對照組33.33%，可能與口服布洛芬能更有效促進RI、Vd恢復(fù)，穩(wěn)定腦血流有關(guān)。本研究為進一步研究極低出生體質(zhì)量兒PDA與腦出血關(guān)系，進行了影響因素分析，發(fā)現(xiàn)胎齡長、出生體質(zhì)量高、出生1 min Apgar評分高、布洛芬治療是PDA極低出生體質(zhì)量兒腦出血保護因素，呼吸暫停、宮內(nèi)窘迫、機械通氣、母親大出血、滯產(chǎn)是PDA極低出生體質(zhì)量兒腦出血危險因素。呼吸暫停、宮內(nèi)窘迫、滯產(chǎn)等均能造成缺氧，使腦血管壁變性，增大通透性，引起血管破裂出血[21]。而母親大出血影響胎兒營養(yǎng)供應(yīng)，導(dǎo)致使胎兒發(fā)育受阻，腦血管缺乏結(jié)締組織支持，對于缺氧酸中毒極敏感，易增高靜脈壓，從而導(dǎo)致血管通透性增加或血管破裂[22]。出生后行機械通氣可造成胸腔壓力升高，增加肺血管阻力，使體循環(huán)、肺循環(huán)血管阻力平衡紊亂，影響動脈導(dǎo)管分流，早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管開放使左向右分流明顯增加時，顯著降低體循環(huán)血流，減少腦血流灌注，從而導(dǎo)致腦缺氧缺血改變及再灌注損傷。提示PDA極低出生體質(zhì)量兒腦出血與缺氧導(dǎo)致毛細血管損傷、腦血管缺乏結(jié)締組織支持有關(guān)。臨床在治療PDA極低出生體質(zhì)量兒同時，應(yīng)積極行顱腦超聲檢查并動態(tài)觀察，以盡早檢出腦出血患兒，及時進行干預(yù)，以減少腦損傷。

綜上，口服布洛芬與吲哚美辛治療PDA極低出生體質(zhì)量兒效果相當，能改善心室重構(gòu)，但布洛芬能更顯著地穩(wěn)定腦血流，減少腦出血的發(fā)生；此外，呼吸暫停、宮內(nèi)窘迫、機械通氣、母親大出血、滯產(chǎn)均為PDA極低出生體質(zhì)量兒腦出血危險因素，在積極治療同時應(yīng)行顱腦超聲檢查并動態(tài)觀察，以進一步減少腦損傷。