枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的效果

章 超 張琳琳 戴維維 劉 洪▲

1.江西省九江市第一人民醫(yī)院藥劑科，江西九江 332000；2.江西省九江經(jīng)開區(qū)瑞麗醫(yī)療美容門診部，江西九江 332000；3.江西省九江市第一人民醫(yī)院皮膚科，江西九江 332000

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）難以控制，病程較長(zhǎng)，在治療上相對(duì)困難[1]。一種或多種抗組胺藥通常用于臨床治療，效果不是很理想。 該病的治療不局限于長(zhǎng)期使用抗組胺藥，可以透徹了解患者免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制，從而更好地防止疾病復(fù)發(fā)[2]。枸地氯雷他定廣泛應(yīng)用于過(guò)敏性皮膚病的臨床治療中，并且具有治療有效率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點(diǎn)[3]。 CU 的發(fā)病機(jī)制中，自身免疫有多種類型的免疫細(xì)胞和分子共同參與， 這些細(xì)胞和分子主要有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、T 細(xì)胞亞群和白介素 18（interleukin-18，IL-18）等[4-5]。 本研究探討枸地氯雷他定在 CU 效果治療中的應(yīng)用價(jià)值，并觀察 TGF-β1、IgE、T細(xì)胞亞群和IL-18 的變化，旨在進(jìn)一步揭示枸地氯雷他定的作用機(jī)制，為CU 的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至 2021 年1 月九江市第一人民醫(yī)院皮膚科門診收治的100 例CU 患者作為研究對(duì)象， 采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，每組各50 例。對(duì)照組中，男18 例，女32 例；平均年齡（46.12±5.23）歲；病程 3~10 年，平均（5.26±1.23）年；平均發(fā)病年齡（32.26±5.24）歲。 研究組中，男 20 例，女30 例；平均年齡（47.26±5.17）歲；病程 3~10 年，平均（5.17±1.09）年；平均發(fā)病年齡（32.09±5.18）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥20 歲，CU 間歇發(fā)作，每次持續(xù)1~2 h，≥2 次/d，病程≥6 周；②患者皮膚劃痕試驗(yàn)陽(yáng)性；③患者符合CU 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]；④患者在1 周內(nèi)未使用抗組胺藥，在4 周內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑； ⑤患者均自愿參與研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①膽堿能性、物理性蕁麻疹者；②伴其他類型皮膚病者；③患有急性、慢性感染、心臟病、肝腎功能障礙，糖尿病、過(guò)敏性哮喘、癌癥者；④患有蕁麻疹以外的與過(guò)敏有關(guān)的疾病者；⑤孕期、哺乳期婦女；⑥皮膚劃痕癥、遺傳性血管性水腫者。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：①不配合治療和藥物耐受性差者；②數(shù)據(jù)不完整者； ③由于某種原因而失訪或自發(fā)脫落者；④由于不良事件終止治療者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組患者給予氯雷他定片 （拜耳醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970410，規(guī)格：10 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20190311）10 mg，口服，每日 1 次，連續(xù) 28 d。

研究組患者給予口服枸地氯雷他定片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090138，規(guī)格：8.8 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20190405）8.8 mg，每日 1 次，連續(xù)28 d。

1.2.2 檢測(cè)方法 治療前、治療14 d 及28 d 時(shí)，晨起空腹采集兩組患者肘正中靜脈血3 ml，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法 （enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）檢測(cè)患者的 TGF-β1、IgE 和 IL-18 指標(biāo)水平；采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量及比例，計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前、 治療14、28 d 時(shí)的總分、瘙癢評(píng)分、風(fēng)團(tuán)數(shù)、風(fēng)團(tuán)大小、不同療程總有效率以及TGF-β1、IgE、T 細(xì)胞亞群和 IL-18 的水平。

治療前、治療 14、28 d 時(shí)，按 4 級(jí)評(píng)分法[1]分別記錄患者風(fēng)團(tuán)大小、數(shù)目及瘙癢程度，將各項(xiàng)評(píng)分相加為總積分。 蕁麻疹癥狀和體征的4 級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：①瘙癢程度。0 分為無(wú)瘙癢，1 分為輕度瘙癢但不煩躁，2 分為中度瘙癢尚能忍受，3 分為嚴(yán)重瘙癢不能忍受；②風(fēng)團(tuán)大小（最大直徑）。0 分為無(wú)風(fēng)團(tuán)，1 分為風(fēng)團(tuán)直徑<0.5 cm，2 分為風(fēng)團(tuán)直徑 0.5~2.0 cm，3 分為風(fēng)團(tuán)直徑>2.0 cm；③風(fēng)團(tuán)數(shù)量。 0 分為無(wú)風(fēng)團(tuán)，1 分為風(fēng)團(tuán)數(shù)1~6 個(gè)，2 分為風(fēng)團(tuán)數(shù) 7~12 個(gè)，3 分為風(fēng)團(tuán)數(shù)>12 個(gè)。

根據(jù)隨訪的總積分計(jì)算癥狀積分下降指數(shù)（symptom score reduce index，SSRI），作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。 SSRI=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。 痊愈：SSRI≥90%；顯效：60%≤SSRI<90%；有效：30%≤SSRI<60%；無(wú)效：SSRI<30%?？傆行?（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)多時(shí)間點(diǎn)比較采用單因素方差分析， 組內(nèi)兩兩比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后不同時(shí)間瘙癢評(píng)分、 風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分、風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分以及總分的比較

組內(nèi)不同時(shí)間整體比較， 兩組患者的瘙癢評(píng)分、風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分、風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分以及總分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療 14、28 d 的瘙癢評(píng)分、風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分、風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分以及總分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療14、28 d 的瘙癢評(píng)分、風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分、風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分以及總分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療前后不同時(shí)間瘙癢評(píng)分、風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分、風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分以及總分的比較（分，）

表1 兩組患者治療前后不同時(shí)間瘙癢評(píng)分、風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分、風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分以及總分的比較（分，）

組別 瘙癢評(píng)分風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分 總分研究組（n=50）治療前治療14 d治療28 d F 值P 值t 治療 14 d 與治療前比較值P 治療 14 d 與治療前比較值t 治療 28 d 與治療前比較值P 治療 28 d 與治療前比較值2.99±0.26 0.92±0.46 0.29±0.25 843.870＜0.01 27.701＜0.01 52.931＜0.01 2.96±0.26 0.96±0.32 0.39±0.23 1207.030＜0.01 34.300＜0.01 52.351＜0.01 2.88±0.13 0.99±0.12 0.36±0.21 3463.630＜0.01 75.540＜0.01 72.147＜0.01 8.72±1.23 2.52±1.06 0.55±0.13 1026.330＜0.01 27.000＜0.01 46.708＜0.01對(duì)照組（n=50）治療前治療14 d治療28 d F 值P 值t 治療 14 d 與治療前比較值P 治療 14 d 與治療前比較值t 治療 28 d 與治療前比較值P 治療 28 d 與治療前比較值t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療 14 d 組間比較值P 治療 14 d 組間比較值t 治療 28 d 組間比較值P 治療 28 d 組間比較值3.01±1.03 1.69±0.23 1.29±0.13 113.850＜0.01 8.844＜0.01 11.715＜0.01 0.133 0.890 10.587＜0.01 25.094＜0.01 2.97±0.32 1.92±0.22 1.65±0.14 434.990＜0.01 19.119＜0.01 26.723＜0.01 0.174 0.860 17.481＜0.01 33.089＜0.01 2.89±0.09 1.69±0.22 1.24±0.12 1468.050＜0.01 35.698＜0.01 77.782＜0.01 0.447 0.660 19.752＜0.01 25.727＜0.01 8.74±1.36 3.16±1.14 1.69±0.63 587.140＜0.01 22.234＜0.01 33.260＜0.01 0.077 0.940 2.907＜0.01 12.531＜0.01

2.2 兩組患者治療后不同時(shí)間總有效率的比較

兩組患者治療28 d 的總有效率高于治療14 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療14、28 d的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療后不同時(shí)間總有效率的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后不同時(shí)間 TGF-β1、IgE、IL-18、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+水平的比較

組內(nèi)不同時(shí)間整體比較，兩組患者的TGF-β1、IgE、IL-18、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療 14、28 d 的 TGF-β1、IgE、IL-18、CD8+均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療 14、28 d 的 TGF-β1、IgE、IL-18、CD8+均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）； 兩組患者治療 14、28 d 的 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療 14、28 d 的 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 3）。

表3 兩組患者治療前后不同時(shí)間 TGF-β1、IgE、IL-18、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+水平的比較（）

表3 兩組患者治療前后不同時(shí)間 TGF-β1、IgE、IL-18、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+水平的比較（）

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3 討論

CU 屬于一種水腫反應(yīng)， 是皮膚和黏膜中的小血管擴(kuò)張和皮膚通透性增加引起的。這種癥狀通常在發(fā)生后的1 d 內(nèi)自行消退，然而癥狀消退后，新的皮疹易于復(fù)發(fā)，導(dǎo)致疾病持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。 盡管CU 不會(huì)直接威脅患者的生命，但癥狀仍在反復(fù)發(fā)作，并且疾病的進(jìn)程是不可預(yù)測(cè)，對(duì)患者的工作、睡眠、情緒和社會(huì)交往產(chǎn)生了十分嚴(yán)重的影響。 大約3/4 的患者難以找到確切的病因，這給疾病的防治造成了很大的阻礙[8]。因此，關(guān)于CU 發(fā)病機(jī)制的研究以及監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)的研究已引起皮膚科領(lǐng)域的高度關(guān)注。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CU 是IgE 介導(dǎo)的I 型過(guò)敏， 也是一種自身免疫性疾病。除肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺外，CU 的發(fā)病機(jī)制還包括IgE 及其受體的自身抗體引發(fā)的自身免疫反應(yīng)，Th1/Th2 細(xì)胞亞群的平衡狀態(tài)被打破和炎性遞質(zhì)白三烯的釋放引起隨后的炎癥反應(yīng)[10]。 有研究結(jié)果顯示[9]，CU 發(fā)病機(jī)制中的自身免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是由抗IgE 受體α 鏈自身抗體或抗IgE 自身抗體介導(dǎo)的，很多類型的免疫細(xì)胞和分子參與進(jìn)來(lái)。TGF-β1是單核-巨噬細(xì)胞分泌的多肽調(diào)節(jié)劑，在人體的免疫防御機(jī)制中發(fā)揮著很大的作用。 在血清TGF-β1單獨(dú)存在的條件下，疾病的發(fā)生發(fā)展使TGF-β1被誘導(dǎo)分化為Treg 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞，參與 CU 發(fā)生[10]。 IgE 是過(guò)敏性疾病一項(xiàng)重要標(biāo)志物，CU 患者受到變應(yīng)原刺激后，產(chǎn)生IgE，其與血液循環(huán)中血管周圍肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的對(duì)應(yīng)受體結(jié)合， 并在變應(yīng)原再次進(jìn)入患者機(jī)體時(shí)與IgE特異性結(jié)合，觸發(fā)一系列內(nèi)部生化反應(yīng)，患者的癥狀顯現(xiàn)出來(lái)[11]。 T 淋巴細(xì)胞是參與細(xì)胞免疫的重要免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。 其中，CD4+和CD8+細(xì)胞反映了人體的細(xì)胞免疫狀態(tài)， 是免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)至關(guān)重要的指標(biāo)。 CD4+T細(xì)胞被提呈的抗原激活后，能成熟并分化為2 個(gè)不同的功能亞群：Th1 和 Th2，Th2 細(xì)胞可釋放白介素（interleukin，IL）4、5 和 10 等，使 B 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，引起IgE 和組胺釋放，并引起炎癥和超敏反應(yīng)，使得患者的皮膚受損[12]。 IL-18 是IL-1 不僅促進(jìn)Th1細(xì)胞因子的分化，還促進(jìn)Th2 細(xì)胞因子的分泌，并產(chǎn)生IgE 和IgG 抗體，引發(fā)立即過(guò)敏和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。 有研究發(fā)現(xiàn)，CU 與 TGF-β1、IgE、IL-18 水平升高并參與免疫調(diào)控存在一定的聯(lián)系[13]。

CU 難以控制，病程較長(zhǎng)，治療難度較大。 一種或多種抗組胺藥通常用于臨床治療， 效果不是很理想。CU 患者的T 細(xì)胞亞群不失去平衡， 細(xì)胞因子網(wǎng)調(diào)節(jié)異常，調(diào)節(jié)人體的免疫狀態(tài)是提高治療效果的重要途徑[14]。 枸地氯雷他定廣泛應(yīng)用于過(guò)敏性皮膚病的臨床治療中，并且具有治療的有效率高、不良反應(yīng)率低的特點(diǎn)[15]。

本研究探討了枸地氯雷他定在CU 效果治療中的應(yīng)用價(jià)值，并觀察 TGF-β1、IgE、T 細(xì)胞亞群和 IL-18的變化， 旨在進(jìn)一步揭示枸地氯雷他定的作用機(jī)制，為CU 的臨床治療提供新的思路。 本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療14、28 d 的瘙癢評(píng)分、 風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分、風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分以及總分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療 14、28 d 的瘙癢評(píng)分、風(fēng)團(tuán)數(shù)評(píng)分、風(fēng)團(tuán)大小評(píng)分以及總分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療28 d的總有效率高于治療14 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療14、28 d 的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療 14、28 d 的 TGF-β1、IgE、IL-18、CD8+均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療 14、28 d 的 TGF-β1、IgE、IL-18、CD8+均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。 兩組患者治療 14、28 d 的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者 14、28 d 的 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 提示枸地氯雷他定對(duì) CU 患者血清 TGF-β1、IgE、IL-18 以及 T 細(xì)胞亞群 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平可進(jìn)行有效調(diào)控，從而改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，促進(jìn)CU 患者癥狀的改善。

然而，本研究存在一定的局限性，樣本量較少，臨床療效觀察時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效不清楚，檢測(cè)的指標(biāo)還不夠全面， 其他細(xì)胞因子也參與了CU 的發(fā)病機(jī)制，但本文研究未檢測(cè)。在以后的研究中，將擴(kuò)大樣本量，增加治療時(shí)間和相關(guān)細(xì)胞因子的檢測(cè).更好的探討枸地氯雷他定治療CU 的可能作用機(jī)制。

綜上所述，枸地氯雷他定能有效調(diào)控CU 患者的血 清 TGF-β1、IgE、IL-18 以 及 T 細(xì) 胞 亞 群 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，具有較好的臨床療效。