對暴發(fā)性1型糖尿病臨床特征的探討

劉燕晶 張 帆

廣東省北京大學(xué)深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科 (廣東 深圳 518000)

暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus，F(xiàn)T1DM)是2000年由Imagawa等[1]首次報道，屬于1型糖尿病(T1DM)的新亞型。多發(fā)生于亞洲國家[2]。本病起病急驟，進(jìn)展迅速，病情危重?；颊叨嘁蕴悄虿⊥Y或糖尿病酮癥酸中毒起病，表現(xiàn)為重度代謝紊亂、嚴(yán)重的高血糖，胰腺β細(xì)胞功能幾乎完全喪失，而糖化血紅蛋白(HbA1c)正?；蜉p度升高，且糖尿病自身抗體多陰性，可合并橫紋肌溶解、胰酶升高、急性腎衰、多臟器功能衰竭等[2-3]。FT1DM患者病初可并發(fā)前驅(qū)感染癥狀、消化系統(tǒng)癥狀及三多一少癥狀，如未及時診斷、搶救，會導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡。此外，由于胰島功能幾乎完全喪失，患者需要長期外源胰島素替代治療。本文回顧性分析和總結(jié)116例FT1DM患者的臨床資料，為臨床診治FT1DM提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2010年1月至2019年7月國內(nèi)外報道的116例FT1DM患者臨床特點(diǎn)，并進(jìn)行分析和總結(jié)。116例FT1DM患者均符合“2012年日本糖尿病學(xué)會(JDS)”關(guān)于FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)出現(xiàn)高血糖癥狀時迅速(7d內(nèi))出現(xiàn)糖尿病酮癥或糖尿病酮癥酸中毒；(2)初診時血糖水平≥16mmol/L，且HbA1c＜8.7%；(3)尿C-P＜10μg/d或FCP＜0.3ng/mL(＜0.1nmol/L)，且負(fù)荷后(胰升血糖素靜脈注射后或餐后)血C-P＜0.5ng/mL(＜0.17nmol/L)。同時滿足以上3條即可確診FT1DM。

1.2 研究方法收集患者性別、年齡、病程、BMI、前驅(qū)癥狀、消化道癥狀、發(fā)病時三多一少癥狀及糖尿病家族史，以及血糖、HBA1c、FC-P、2hC-P、胰酶、胰腺炎影像學(xué)、胰島素自身抗體及治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。用Kolmogorov-Smimov檢驗(yàn)計量資料分布的正態(tài)性。正態(tài)分布計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般統(tǒng)計學(xué)分析收集和分析國內(nèi)文獻(xiàn)報道116例FT1DM患者臨床資料發(fā)現(xiàn)男女發(fā)病比例為1∶1.17，中位發(fā)病年齡為30歲(4～75歲，圖1)。43.14%患者有前驅(qū)感染癥狀，89.22%患者有消化系統(tǒng)癥狀，65.06%患者有三多一少癥狀?；颊甙l(fā)病血糖為18mmol/L～80.65mmol/L，中位糖化血紅蛋白為6.4%(4.6%～8.6%)?；颊連MI為15.66kg/m2～35.40kg/m2,中位病程為3d(0～7d)。11.11%患者有糖尿病家族史。9.10%患者發(fā)病前有藥物過敏，23.28%患者為妊娠時或妊娠后發(fā)病，24.14%患者發(fā)病時有病毒感染?？崭笴肽為0～0.27ng/m，餐后2hC肽為0～0.43ng/mL，隨機(jī)C肽為0～0.35ng/mL。8.11%患者T1DM自身抗體陽性，19.15%患者合并其他自身抗體陽性，74.76%患者胰酶水平升高，6.56%患者胰腺影像學(xué)有胰腺炎改變。62.89%患者使用皮下四針胰島素強(qiáng)化治療，9.28%患者使用胰島素泵強(qiáng)化治療，13.40%患者從胰島素泵過渡至皮下四針胰島素強(qiáng)化治療，4.12%患者從皮下四針胰島素強(qiáng)化治療過渡至胰島素泵治療(圖2)。

圖1 116例暴發(fā)性1型糖尿病患者的年齡分布。圖2 116例暴發(fā)性1型糖尿病患者的治療方案。

2.2 正態(tài)分布統(tǒng)計學(xué)分析對116例患者進(jìn)行男女分組比較發(fā)現(xiàn)女性患者發(fā)病年齡比男性患者早[(31.20±11.24)歲vs(36.93±15.24)歲]。女性患者發(fā)病時血糖較低[(34.40±9.75)mmol/Lvs(38.77±13.54)mmol/L]，且女性患者空腹C肽水平更低[(0.03±0.06)ng/mLvs(0.06±0.09)ng/mL]，胰島功能更差。病程、BMI、糖尿病家族史、發(fā)病時流感癥狀、三多一少癥狀、消化道癥狀及HbA1c、2hC-P、胰酶、胰腺炎影像學(xué)、胰島素自身抗體、胰島素治療比例，男、女組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 116例FT1DM患者臨床特征比較

續(xù)表1

續(xù)表1

3 討論

FT1DM多發(fā)生于東亞人群，歐美國家少見，迄今暫無非洲國家發(fā)病的相關(guān)報道[2]。FT1DM占以糖尿病急性并發(fā)癥包括糖尿病酮癥或糖尿病酮癥酸中毒起病的T1DM患者9.1%～19.4%[5]，F(xiàn)T1DM占成人T1DM患者14.0%～30.4%，男、女發(fā)病率無明顯差別[6]。根據(jù)116例患者臨床資料表明，F(xiàn)T1DM以成年發(fā)病多見，常見于20歲以上患者，平均發(fā)病年齡30歲，男女發(fā)病比例為1∶1.17，且女性發(fā)病年齡偏小[2]。

遺傳因素、環(huán)境因素和自身免疫因素可能參與FT1DM的發(fā)病。在GADA陽性和妊娠相關(guān)的FT1DM患者中，DRB1＊0901-DQB1＊0303基因型更常見。在GADA陰性的FT1DM患者中，DRB1＊0405-DQBl＊0401基因型更常見。而在韓國人群中，DRB1＊0405-DQBl＊0401基因型與FT1DM的發(fā)病相關(guān)。中國人群FT1DM的易感基因有所不同，可能與DQA1＊0102-DQBl＊0601基因型相關(guān)。相關(guān)研究對中國19例FT1DM患者研究發(fā)現(xiàn)，有15.8%的患者攜帶DQA1＊0102-DQBl＊0601基因型，明顯高于T1DM患者和正常對照組[2-3,7-8]。116例患者未進(jìn)一步行基因相關(guān)篩查。

此外，也有研究表明病毒感染參與FT1DM的發(fā)生[2,7]，與之相關(guān)的病毒包括巨細(xì)胞病毒、甲肝病毒、柯薩奇病毒、副流感病毒、人類皰疹病毒6、腮腺炎病毒、單純皰疹病毒等[2,5,9]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，部分FT1DM患者血清病毒抗體滴度升高[10-11]，胰島細(xì)胞和外分泌組織中可見病毒感染的直接證據(jù)[9,12]。原因可能是人體內(nèi)受到病毒感染的胰島細(xì)胞通過被激活的抗原遞呈細(xì)胞和淋巴細(xì)胞作用，從而發(fā)生細(xì)胞毒性反應(yīng)。此外，病毒感染所誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)也對本病的發(fā)生有重要影響[3,7]。本研究116例患者中，24.14%患者發(fā)病時有病毒感染，多表現(xiàn)為巨細(xì)胞病毒、EBV病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、柯薩奇病毒感染。

Imagawa等[1]研究顯示，妊娠女性是FT1DM的高危人群，妊娠中晚期及分娩后2周內(nèi)是本病發(fā)病的高危期，幾乎所有發(fā)生于妊娠期的T1DM均為FT1DM，即妊娠相關(guān)的FT1DM(PF)[3,9]。PF占日本女性FT1DM患者的21%[9,13]。與非妊娠期發(fā)病的FT1DM患者相比，PF臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，流產(chǎn)、死胎等發(fā)生率極高[14]。Shimizu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，孕期的性激素促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng)，同時拮抗Th1型免疫反應(yīng)，提示妊娠相關(guān)激素及代謝變化可能與PF相關(guān)。此外，人工流產(chǎn)手術(shù)也有誘發(fā)FT1DM[2,16]。本研究116例患者中，23.28%患者為妊娠中后期或產(chǎn)后發(fā)病，其中70.37%的PF患者并發(fā)死胎，11.11%的PF患者行剖宮產(chǎn)，18.52%的患者于產(chǎn)后發(fā)病。

某些抗生素如青霉素、阿莫西林/克拉維酸，NSAIDs藥物如雙氯芬酸、布洛芬，抗驚厥藥物如卡馬西平，降尿酸藥物如別嘌醇也可能參與了FT1DM的發(fā)生，具體機(jī)制是通過藥物超敏反應(yīng)綜合征所介導(dǎo)的[17-24]。Onuma等[17]的研究表明，藥物超敏反應(yīng)綜合征患者引起FT1DM的比例為0.54%，顯著高于普通人群(0.01%)，HLA-B62為易感基因，表明遺傳易感的基礎(chǔ)上使用藥物會導(dǎo)致本病的發(fā)生。原因可能是在藥物超敏急性期，大量Tregs細(xì)胞擴(kuò)增，但在緩解期，Tregs細(xì)胞出現(xiàn)功能缺陷，增加自身免疫病的風(fēng)險，同時激活了人體的潛伏病毒[3,25]。此外，抗腫瘤藥物如尿嘧啶替加氟、pembrolizumab也可引起FT1DM[26-27]。本研究116例患者中，9.10%患者發(fā)病前有藥物過敏病史。

有學(xué)者表明，本病的發(fā)生與免疫因素相關(guān)。部分FT1DM患者伴有糖尿病自身抗體陽性或伴發(fā)甲狀腺自身免疫性疾病，胰腺病理提示有淋巴細(xì)胞浸潤[2]。根據(jù)日本研究顯示，5%的FTlDM患者的GADA陽性。我國研究表明，少數(shù)FT1DM患者體內(nèi)糖尿病自身抗體陽性，通常是鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8自身抗體或蛋白酪氨酸磷酸酶抗體、谷氨酸脫羧酶抗體陽性[3,28]。應(yīng)令雯等[7]研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)FT1DM患者胰島β細(xì)胞中存在視黃酸誘導(dǎo)基因1、黑素瘤分化相關(guān)基因5和Fas。本研究116例患者中，8.11%患者T1DM自身抗體陽性，多表現(xiàn)為谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體、胰島細(xì)胞抗體陽性。19.15%患者合并其他自身抗體陽性，如促甲狀腺激素受體抗體、甲狀腺球蛋白抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體陽性。男女組胰島素自身抗體差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

FT1DM發(fā)病前14d內(nèi)多有畏寒、流涕、咳嗽、惡心、嘔吐、腹痛等前驅(qū)癥狀。起病時表現(xiàn)為顯著的高血糖而HbA1c接近正常，胰島β細(xì)胞迅速破壞，胰島功能喪失，短期內(nèi)即發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥。少數(shù)患者伴有意識障礙，部分患者合并心臟、肝臟、腎臟、橫紋肌等多臟器功能衰竭。若妊娠合并FT1DM，發(fā)生流產(chǎn)、死胎的風(fēng)險極高[2,29]。胰腺影像學(xué)常無出血、壞死征象，極少數(shù)患者會出現(xiàn)胰腺水腫，但胰腺組織病理檢查無急性胰腺炎表現(xiàn)[9]。本研究116例患者中，發(fā)病血糖為18mmol/L～80.65mmol/L，中位糖化血紅蛋白為6.4%，空腹C肽為0～0.27ng/m，餐后2hC肽為0～0.43ng/mL，且女性發(fā)病時血糖及空腹C肽水平更低。74.76%患者胰酶水平升高，6.56%患者胰腺影像學(xué)有胰腺炎改變。

FT1DM起病迅速，病情兇險，當(dāng)臨床高度懷疑該病時，應(yīng)立即糾正糖尿病酮癥酸中毒[9]。若PF患者，其病情更加危急，死胎風(fēng)險極高，故盡快糾正糖尿病酮癥酸中毒并及時行剖宮術(shù)非常關(guān)鍵。待病情穩(wěn)定后，漸漸過渡至慢性期胰島素替代治療，一般選擇胰島素泵或超短效胰島素聯(lián)合中長效胰島素強(qiáng)化治療[2,30-31]，胰島素劑量0.4～0.8IU/kg。但由于胰島β細(xì)胞迅速破壞，胰島功能幾乎完全、不可逆的喪失，患者血糖波動較大，低血糖發(fā)生率較高[32]。指南建議，胰島素泵治療可以使低血糖發(fā)生率更少，血糖更穩(wěn)定[33-34]。本研究116例患者中，89.69%患者使用胰島素強(qiáng)化治療，男女組胰島素治療比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。