長(zhǎng)時(shí)程亞低溫治療對(duì)重度顱腦損傷患者腦損傷標(biāo)志物及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

杜延平，梁建廣，王玉海，金東，何新俊，吳春富

1.無錫市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇無錫214001；2.解放軍904醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇無錫214044

前言

重型顱腦損傷是由于外力作用于頭部所致，具有起病急、病情變化快等特點(diǎn)，是導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的主要因素［1］。重型顱腦損傷出現(xiàn)致殘、短期內(nèi)死亡等不良預(yù)后者高達(dá)50%［2］。亞低溫療法是指采用物理及藥物干預(yù)的方式將患者體溫降低至目標(biāo)水平，近年來逐漸應(yīng)用于心外科及神經(jīng)外科患者的輔助治療，特別對(duì)于重型顱腦損傷患者，亞低溫療法有利于降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、改善由嚴(yán)重創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)引起的機(jī)體高代謝狀態(tài)，發(fā)揮腦保護(hù)作用，降低繼發(fā)性腦損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。雖然，目前亞低溫用于輔助治療重度顱腦損傷患者的療效已經(jīng)得到證實(shí)，然而在亞低溫時(shí)程選擇方面仍存在爭(zhēng)議［5-6］。為此，本研究對(duì)62 例重度顱腦損傷患者進(jìn)行回顧性分析，從凝血功能、腦損傷情況、氧化應(yīng)激程度、并發(fā)癥以及短期預(yù)后等方面比較不同時(shí)程亞低溫療法的臨床療效，以期為亞低溫療法的時(shí)程選擇積累數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月～2019年1月期間無錫市中醫(yī)醫(yī)院收治的62例重度顱腦損傷患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確顱腦外傷史；（2）經(jīng)CT、MRI 確診為重度顱腦損傷；（3）受傷至入院時(shí)間≤4 h；（4）格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）≤8 分；（5）年齡18～80 歲；（6）患者家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)腦死亡；（2）傷后存活時(shí)間<1 周；（3）合并除顱腦外傷外其他重大外傷；（4）合并惡性腫瘤；（5）高血壓腦出血、血管瘤破裂、腦梗死及癲癇患者；（6）凝血功能異?；颊摺８鶕?jù)治療方式將62 例患者分為短時(shí)程亞低溫治療組（對(duì)照組,n=30）和長(zhǎng)時(shí)程亞低溫治療組（觀察組,n=32）。對(duì)照 組 中男18 例、女12 例，年齡35～80 歲，平均（55.27±11.34）歲，受傷至入院時(shí)間（2.86±1.02）h，入院時(shí)GCS 評(píng)分（5.27±1.89）分，受傷部位為硬膜下血腫、腦挫裂傷、硬膜外血腫及彌漫性軸索損傷，分別為16、8、4、2 例，合并高血壓、糖尿病患者分別為7、8例；觀察組中男19 例、女13 例，年齡37～79 歲，平均（55.80±12.11）歲，受傷至入院時(shí)間（2.79±1.15）h，入院時(shí)GCS 評(píng)分（5.33±1.90）分，受傷部位為硬膜下血腫、腦挫裂傷、硬膜外血腫及彌漫性軸索損傷，分別為14、9、6、3 例，合并高血壓、糖尿病患者分別為9、7例。兩組患者一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組患者入院后立即清創(chuàng)、止血，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果確定手術(shù)部位，行開顱血腫清除術(shù)與（或）去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后監(jiān)測(cè)患者生命體征，并給予常規(guī)止血、抗感染、脫水、抗炎、維持電解質(zhì)平衡、降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)神經(jīng)以及抑酸護(hù)胃等基礎(chǔ)對(duì)癥治療，若患者出現(xiàn)呼吸困難應(yīng)行氣管插管或氣管切開以輔助呼吸。觀察組采取長(zhǎng)時(shí)程亞低溫治療：采用RC-2000亞低溫治療儀（冰帽+冰毯，北京禾和春科技有限公司）對(duì)患者進(jìn)行降溫，儀器由全電腦控制，智能化高，采用進(jìn)口感溫管，溫度控制可靠靈敏，具有降溫速度快、噪音低、環(huán)保、控溫、顯示直觀、工作可靠等性能。通過內(nèi)置傳感器監(jiān)測(cè)毯帽溫度，降溫速度1.0～1.5 ℃/h，肛溫目標(biāo)為33 ℃～35 ℃，持續(xù)5 d，泵入氯丙嗪、苯磺酸阿曲庫銨、異丙嗪各200 mg用于肌松及鎮(zhèn)靜處理；復(fù)溫，升溫速度為每4～6 h 升高1 ℃，肛溫目標(biāo)36.5 ℃～37.5 ℃；停用肌松劑、鎮(zhèn)靜劑、撤下呼吸機(jī)及亞低溫治療儀。對(duì)照組采取短時(shí)程亞低溫治療，肛溫降至32 ℃～34 ℃后持續(xù)2 d，其余治療步驟同觀察組。

1.2.2 觀察指標(biāo)（1）凝血功能指標(biāo)：分別于治療前、治療后第6 天（即觀察組完成治療后次日），采用STA-Compact 型全自動(dòng)血凝儀（法國, Stago）測(cè)定兩組患者外周靜脈血凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）及D-二聚體（D-D）水平。（2）腦損傷標(biāo)志物：分別于治療前、治療后第6 天，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定兩組患者外周靜脈血髓鞘堿蛋白（MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100 蛋白（S-100B）水平，ELISA 試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。（3）氧化應(yīng)激指標(biāo)：分別于治療前、治療后第6 天，采用TBA 比色法測(cè)定兩組患者外周靜脈血丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，檢測(cè)試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。（4）并發(fā)癥：記錄兩組患者術(shù)后30 d 內(nèi)顱內(nèi)血腫、胃腸動(dòng)力減弱、泌尿系感染、肺部感染、應(yīng)激性潰瘍等并發(fā)癥發(fā)生情況。（5）昏迷時(shí)間、30 d致殘率及30 d病死率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，比較采用χ2分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者PT、TT、APTT 及D-D 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后第6 天時(shí)，兩組患者血清PT、TT、APTT水平均高于治療前（P<0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）；治療后第6 天時(shí)，兩組患者血清D-D水平均低于治療前（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療前后凝血功能比較（xˉ± s）Tab.1 Comparison of coagulation function between two groups of patients before and after treatment (Mean±SD)

2.2 兩組患者治療前后腦損傷標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者血清MBP、NSE、S-100B 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后第6 天時(shí)，兩組患者血清MBP、NSE、S-100B 水平均低于治療前（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腦損傷標(biāo)志物水平比較（± s）Tab.2 Comparison of brain injury marker levels before and after treatment in two groups (Mean±SD)

表2 兩組患者治療前后腦損傷標(biāo)志物水平比較（± s）Tab.2 Comparison of brain injury marker levels before and after treatment in two groups (Mean±SD)

*表示與同組治療前比較，P<0.05

組別對(duì)照組觀察組t值P值n 30 32 MBP/mg?L-1治療前20.25±3.11 20.48±3.35 0.282 0.779治療后第6天17.53±2.06*15.70±1.89*3.677 0.000 NSE/ng?L-1治療前49.66±8.15 50.09±7.28 0.221 0.826治療后第6天44.57±6.30*41.15±5.38*2.323 0.024 S-100B/ng?L-1治療前10.35±2.66 10.29±2.85 0.086 0.932治療后第6天8.48±2.03*7.10±1.84*2.831 0.006

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血清MDA、SOD 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后第6 天時(shí)，兩組患者血清MDA、SOD 水平均低于治療前（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（xˉ± s）Tab.3 Comparison of oxidative stress indexes between two groups of patients before and after treatment (Mean±SD)

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況

對(duì)照組中出現(xiàn)顱內(nèi)血腫、胃腸動(dòng)力減弱、泌尿系感染、肺部感染、應(yīng)激性潰瘍的患者分別為2、7、4、2、3例，觀察組中分別為1、8、3、3、1例，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5 兩組患者昏迷時(shí)間、30 d致殘率及30 d病死率比較

觀察組患者昏迷時(shí)間較對(duì)照組縮短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者30 d致殘率及30 d病死率均低于對(duì)照組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者昏迷時(shí)間、30 d致殘率及30 d病死率比較Tab.4 Comparison of coma duration,30-day disability rate,and 30-day mortality rate between two groups

3 討論

3.1 亞低溫及治療時(shí)程選擇

重度顱腦損傷是指嚴(yán)重的顱腦外傷，GCS 評(píng)分為<8 分，是危重病醫(yī)療領(lǐng)域的一個(gè)重大且具有挑戰(zhàn)性的疾?。?］。一般來說，重度顱腦損傷分為兩個(gè)獨(dú)立的時(shí)期：原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性腦損傷，原發(fā)性腦損傷是指腦實(shí)質(zhì)（組織、血管）在創(chuàng)傷過程中發(fā)生的物理性損傷，若沒有及時(shí)采取有效治療措施，患者可能在隨后的幾小時(shí)至幾天內(nèi)，引發(fā)繼發(fā)性腦損傷［8］。亞低溫是目前用于重型顱腦損傷輔助治療的重要方式之一，其溫度范圍從32 ℃到35 ℃［9］。研究證實(shí)亞低溫狀態(tài)下?lián)p傷腦組織的氧代謝率下降，從而降低氧自由基及毒性代謝產(chǎn)物的釋放量，減輕由腦組織水腫而引發(fā)的繼發(fā)性腦損傷［10］。此外，亞低溫可調(diào)解腦血流量，有效阻斷Ca2+內(nèi)流，抑制興奮性氨基酸等物質(zhì)釋放，促進(jìn)神經(jīng)元泛素的合成，阻斷神經(jīng)元凋亡途徑，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)功能。亞低溫治療儀通過與患者身體接觸進(jìn)行熱量交換，進(jìn)而達(dá)到控制患者體溫的目的［11］。目前臨床中用于重型顱腦損傷治療選擇較多的亞低溫時(shí)程為2 d，而此類患者發(fā)病后5 d內(nèi)為最佳治療時(shí)期［12］，故本研究主要采用短時(shí)程（2 d）、長(zhǎng)時(shí)程（5 d）兩種方案對(duì)患者進(jìn)行治療。

3.2 不同時(shí)程亞低溫對(duì)凝血功能指標(biāo)的影響

顱腦損傷可引起激活凝血系統(tǒng)，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，誘導(dǎo)纖溶亢進(jìn)，使顱內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，不利于患者預(yù)后［13-14］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后血清PT、TT、APTT 水平高于對(duì)照組，D-D 水平低于對(duì)照組，提示觀察組患者凝血功能更優(yōu)，這是由于亞低溫治療有效緩解了顱腦損傷所誘導(dǎo)的高凝纖溶機(jī)體異常，而長(zhǎng)時(shí)程亞低溫治療在凝血功能改善方面效果更優(yōu)，可能是由于其長(zhǎng)期抑制凝血因子與凝血酶釋放，并阻止凝血酶原過度激活。李鴻煒等［15］提出相較于短時(shí)程，長(zhǎng)時(shí)程亞低溫療法有利于緩解重型顱腦損傷患者血液高凝狀態(tài)，與本研究結(jié)果一致。

3.3 不同時(shí)程亞低溫對(duì)腦損傷及氧化應(yīng)激的影響

腦組織損傷是重度顱腦損傷患者的主要表現(xiàn)，因此評(píng)估其損傷程度可直接反映臨床效果。本研究中觀察組患者治療后血清MBP、NSE、S-100B、MDA、SOD水平均低于對(duì)照組，提示觀察組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)受到一定程度抑制，且腦損傷程度更輕微，分析原因是由于亞低溫治療對(duì)自由基生成進(jìn)行了抑制，降低腦代謝水平及腦組織氧化程度，較少腦組織氧耗［16-17］，因此兩組患者腦損傷及氧化應(yīng)激指標(biāo)均較治療前有所改善，而長(zhǎng)時(shí)程亞低溫改善程度更大可能是由于患者腦挫傷水腫程度于創(chuàng)傷后3 d 到達(dá)高峰，而短時(shí)程亞低溫療法于2 d 后開始復(fù)溫，因此與長(zhǎng)時(shí)程亞低溫相比，短時(shí)程亞低溫對(duì)與腦挫傷水腫引起的繼發(fā)性腦損傷的保護(hù)功能較小。李鴻煒等［15］也得出了長(zhǎng)時(shí)程亞低溫有利于進(jìn)一步降低重度顱腦損傷患者術(shù)后NSE 水平的結(jié)論；李志剛等［12］同樣認(rèn)為，過短時(shí)間的亞低溫治療對(duì)于繼發(fā)性腦損傷的預(yù)防效果較小。彭越等［18］將不同時(shí)程亞低溫與靜脈溶栓療法相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程亞低溫有利于改善患者神經(jīng)功能及SOD、MDA含量，與本研究結(jié)果一致。

3.4 不同時(shí)程亞低溫對(duì)并發(fā)癥及短期療效的影響

本研究中兩組患者顱內(nèi)血腫、胃腸動(dòng)力減弱、泌尿系感染、肺部感染、應(yīng)激性潰瘍等并發(fā)癥發(fā)生率及30 d致殘率和30 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示長(zhǎng)時(shí)程亞低溫治療并未增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也對(duì)短期療效無明顯影響，與余菲等［19］提出的“長(zhǎng)時(shí)間與短時(shí)間亞低溫治療組患者，短時(shí)間內(nèi)死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”這一結(jié)論相同。王松凡等［6］也提出，長(zhǎng)時(shí)程亞低溫治療雖然可改善患者預(yù)后，但并不能降低其短期病死率。

綜上所述，長(zhǎng)時(shí)程亞低溫治療有利于改善重度顱腦損傷患者凝血功能，降低腦損傷標(biāo)志物水平及氧化應(yīng)激損傷，縮短昏迷時(shí)間，且不增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床中推廣應(yīng)用。