關(guān)于老年高血壓診治的新近研究

何青 方創(chuàng)森

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院

我國老年高血壓患病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。老年高血壓以收縮壓升高、脈壓差增大、血壓晝夜節(jié)律異常等為臨床特點；同時老年人往往因合并多種疾病，同時服用多種藥物，可致藥物的相互作用。隨著增齡和疾病的進展，可能出現(xiàn)心功能不全及其他靶器官損害。近年來一些新的老年人高血壓的研究及藥物治療研究陸續(xù)發(fā)表，對老年高血壓的診治提出了新的思路，提供了新的治療途徑。

1 老年高血壓的治療目標探討

隨著人口老齡化，老年高血壓人數(shù)不斷增加，高血壓診斷是否隨年齡不同而改變？血壓控制標準是否也隨年齡的不同而改變？近年發(fā)表的一系列研究探討了這一問題，認為更積極的血壓控制，可使心血管事件發(fā)生率進一步降低。

2021年Lancet發(fā)表的一篇薈萃分析[1]，對藥物降壓治療預(yù)防心血管疾病和死亡的年齡分層和血壓分層效應(yīng)進行探討。文章共納入51項隨機對照研究的358 707例患者，年齡為21～105歲。根據(jù)入組年齡分為5組：<55歲、55～64歲、65～74歲、75～84、≥85歲；研究采用不同降壓藥物和對照藥物治療。血壓變化以每升高10 mmHg為標準，收縮壓從<120 mmHg至≥170 mmHg，舒張壓從<70 mmHg至≥110 mmHg分組。研究終點為發(fā)生心腦血管事件。結(jié)果提示無論基線高血壓水平如何，進一步降低血壓在各年齡組均有獲益。藥物治療組的主要心血管事件均低于對照組，除≥85歲組這一效果在不同年齡組均明顯可見(圖1)。研究還提示在提高生活質(zhì)量方面，各組也無顯著差別。該薈萃分析的結(jié)論：隨著基線年齡的增加，事件發(fā)生率增加；在所有年齡組中，干預(yù)組的事件發(fā)生率均低于對照組；基線≥85歲人群的參與者和事件數(shù)量較少。

按隨機對照和基線年齡分為5組，虛線為治療組，實線為對照組。主要心血管事件包括致死或非致死卒中、致死或非致死心肌梗死、缺血相伴的心臟病、導(dǎo)致死亡或需要住院的心力衰竭

2020年JAMA發(fā)表的SPRINT 研究[2]，評估與標準血壓控制相比強化血壓治療的剩余壽命和潛在生存收益。研究隨機納入9 361例患者，平均年齡68歲，均為心血管病高風(fēng)險者，但無糖尿病和既往卒中史，分別給予標準降壓治療(<140 mmHg)和強化治療(<120 mmHg)。強化與標準血壓控制的獲益范圍為6個月至3年。結(jié)果提示，50歲患者強化治療的估計生存期為37.3年，而標準治療為34.4 年，差異為2.9年(95%CI：0.9～5.0年，P=0.008)；65歲以上患者，強化治療的生存期為24.5年，標準治療為23.3年，差異為1.1年(95%CI：0.1～2.1年，P=0.03)。絕對生存期獲益方面，強化降壓與標準降壓治療收益隨著年齡的增長而減少，但相對收益一致(4%～9%)。該研究結(jié)論為在高心血管風(fēng)險者，強化血壓控制可延長預(yù)計生存期6個月至3年(但不包括糖尿病患者)。SPRINT的分析支持強化血壓控制對生存的益處，尤其是在有風(fēng)險的中年患者中。

2021年NEJM發(fā)表了SPRINT試驗主要結(jié)果的最終報告：對于心血管事件風(fēng)險增加的患者，經(jīng)平均隨訪3.33年，強化降壓治療與標準治療相比，可降低致死性和非致死性心血管事件以及全因死亡率。研究同時發(fā)現(xiàn)，一些不良事件在較低的血壓目標下發(fā)生得更頻繁，試驗結(jié)束后的隨訪觀察提示心力衰竭在強化治療組出現(xiàn)較多[3]。

今年我國阜外醫(yī)院發(fā)表了STEP研究[4]。這是一項多中心、隨機、對照試驗，涉及中國42個臨床中心的8 511例老年高血壓患者(60～80歲)。這些患者隨機進入強化治療組(收縮壓目標為 110～130 mmHg)或標準治療組(目標為 130～150 mmHg)。主要終點是卒中、急性冠狀動脈綜合征、急性心力衰竭、冠狀動脈血運重建、心房顫動或心血管原因死亡的復(fù)合終點結(jié)局。結(jié)果顯示，中位隨訪3.34年，期間主要心血管事件的發(fā)生在強化治療組有147 例患者(3.5%)，標準治療組為196例(4.6%)(HR=0.74，95%CI：0.60～0.92，P=0.007)。另外，除了低血壓的發(fā)生率在強化治療組中更高之外，兩組的安全性和腎臟結(jié)局的結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論為在老年高血壓患者中，收縮壓目標為110～130 mmHg的強化治療導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率低于目標為130～150 mmHg的標準治療。這一研究具有重要的意義，是國人的重要臨床研究證據(jù)，對既往的降壓目標提出挑戰(zhàn)，在接受高血壓治療的老年患者中，或許應(yīng)當(dāng)將收縮壓的目標低于130 mmHg，以獲得更好的預(yù)后。

對于強化降壓治療，數(shù)項隨機對照試驗及其薈萃分析的其他年齡分層分析也顯示，老年人的功能狀態(tài)、身體健康或生活質(zhì)量沒有惡化。至于對老年人認知功能惡化和低血壓的擔(dān)憂，尚未在隨機試驗中得到證實。但目前的研究還存在一些尚不明確處，如對于85歲以上老年人的高血壓治療目標，對合并糖尿病或有過腦卒中史患者強化降壓的益處等，研究證據(jù)并不充分，另外還需要考慮心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險。因此，老年降壓靶目標的研究和討論仍將繼續(xù)，個體化的處理老年高血壓，尤其是上述幾種情況，仍是臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)關(guān)注的。

2 老年高血壓藥物治療探索

老年高血壓以收縮壓升高為主且脈壓差增大。據(jù)統(tǒng)計，我國老年單純收縮期高血壓患病率為21.5%，占老年高血壓總?cè)藬?shù)的53.2%[5]。這與年齡增長導(dǎo)致大動脈彈性下降，動脈將硬度增加，壓力感受器反射敏感性和β腎上腺素能反應(yīng)性降低相關(guān)。同時，由于血壓調(diào)節(jié)能力下降，老年人體位性低血壓多見，血壓波動較大，且餐后低血壓、血壓晝夜節(jié)律異常也并不少見。老年高血壓的另一顯著特點為常伴有多種危險因素及相關(guān)合并癥。數(shù)據(jù)顯示，合并糖尿病、高脂血癥、冠心病、腎功能不全和腦血管病的檢出率分別為39.8%、51.6%、52.7%、19.9%和48.4%[6]。另外，老年人多重合并用藥及假性高血壓也不容忽視。由于老年高血壓的這些特點，在治療中有其特殊性。近期有些新藥用于臨床。

2.1 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)

SGLT2i主要通過抑制尿糖重吸收，增加尿液滲透壓，發(fā)揮滲透性利尿作用降低血容量，同時還通過排鈉、降低體重等降低血壓[7]。同時也有益于心力衰竭患者的治療。從理論上看老年、糖尿病、高血壓和心力衰竭常相伴，SGLT2i在此人群中將會有很好的應(yīng)用前景。2017年，Baker等[8]的一項薈萃分析納入了6項隨機對照研究(2 098例)，結(jié)果顯示，SGLT2i顯著降低了24 h動態(tài)收縮壓(-3.76 mmHg，95%CI：-4.23～-2.34 mmHg)及舒張壓(-1.83 mmHg，95%CI：-2.35～-1.31 mmHg)。2018年，日本進行的SACRA研究[9]觀察了132例老年糖尿病伴高血壓的患者，使用常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上，隨機加用恩格列凈10 mg(68例)或安慰劑(63例)。觀察至第12周時，治療組與安慰劑組相比，日間收縮壓(-9.5 mmHg比-3.9 mmHg)、舒張壓(-4.3 mmHg比-1.6 mmHg)及24 h動態(tài)血壓(-7.7 mmHg比-2.9 mmHg)均有顯著下降。說明該類藥物在老年人中的有效降壓作用，尤其對于亞洲人群以及老年人，SGLT2i有著較大的降壓幅度。作者分析其機制認為，SGLT2i的有效性可能與亞洲人群營養(yǎng)結(jié)構(gòu)及老年人血壓容量負荷敏感性相關(guān)。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦鈉

沙庫巴曲纈沙坦鈉是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，纈沙坦通過抑制血管緊張Ⅱ的Ⅰ型受體來抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteron system，RAAS)的異常激活，從而降低外周血管阻力，并通過抑制血管收縮和醛固酮分泌減少水鈉潴留。腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶，可降解包括利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等血管活性肽。沙庫巴曲通過抑制腦啡肽酶增強上述血管活性肽作用，使血管舒張、尿量增加，降低前后負荷從而降低血壓[10]。它不僅有利于心力衰竭的治療，也是一類新的抗高血壓藥物。一項多中心、雙盲、隨機對照研究[10]納入了454例受試者，年齡≥60歲，診斷為收縮期高血壓，且脈壓>60 mmHg，比較每日采用ARNI(200 mg)和奧美沙坦(20 mg)的作用。經(jīng)12周治療，顯示相較于對照組，ARNI可多降低中心動脈壓達3.7 mmHg(95%CI：-6.4～-0.9 mmHg，P=0.01)，提示ARNI在老年人的高血壓治療中可能具有優(yōu)勢。另一項隨機對照研究也是以奧美沙坦作為對照，觀察588例收縮期高血壓老年患者的治療效果，得出同樣的結(jié)果[11]。目前ARNI已被批準抗高血壓的適應(yīng)證。

2.3 腎素抑制劑

腎素是腎小球旁器分泌的一種蛋白水解酶，以無活性的酶原形式分泌，稱腎素原，其后能轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘哪I素，后者可水解血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngI)。AngI在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ，從而發(fā)揮生理學(xué)活性。腎素直接抑制劑可抑制RAAS上游途徑，同時減少血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑引起的代償性腎素活性。早在本世紀初，就有數(shù)個腎素抑制劑治療老年高血壓的研究發(fā)表。研究報道754例年齡≥65歲，收縮壓為150～180 mmHg的患者，將患者隨機分配至阿利吉侖75 mg、150 mg、300 mg及安慰劑組，8周后，阿利吉侖組的患者平均收縮壓/舒張壓分別降低了13/5 mmHg、15/6 mmHg及14/7 mmHg，阿利吉侖對老年原發(fā)性高血壓有較好的降壓作用，同時體現(xiàn)出良好的耐受性[12]。另一項隨機對照研究[13]納入355例老年高血壓患者(年齡>65歲)，同樣采用不同劑量阿利吉侖和賴諾普利10 mg組，結(jié)果顯示各組療效相當(dāng)。還有研究將阿利吉倫和雷米普利分別應(yīng)用于平均年齡>72歲患者，研究樣本量達900例，同樣得到相同良好的結(jié)果[14]。上述研究說明阿利吉侖作為老年高血壓治療藥物具有較高的治療前景及安全性，但對中國老年人高血壓研究較少，有待進一步觀察總結(jié)。

2.4 復(fù)方利血平氨苯蝶啶

老年高血壓控制率較低，藥物依從性差是主要原因[15]。研究表明，老年人往往存在認知功能下降及用藥方案復(fù)雜等問題[16]，因此《中國老年高血壓管理指南2019》[17]也推薦單片固定復(fù)方制劑用于老年高血壓患者的起始及維持治療。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片作為我國自主研發(fā)的單片固定劑量復(fù)方制劑，其主要成分為氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、硫酸雙肼屈嗪及利血平，從基礎(chǔ)降壓、協(xié)同降壓和中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)多個方面發(fā)揮降壓作用[18]。一項研究納入老年單純收縮期高血壓患者共510例，將復(fù)方利血平氨苯蝶啶和其他類降壓藥比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)降壓效果類似，而且未發(fā)現(xiàn)服用該藥影響患者糖脂代謝及電解質(zhì)等。近期的另一項報道我國10個省市老年高血壓研究，共納入1 574例患者，同樣比較復(fù)方利血平氨苯蝶啶和其他類降壓藥的作用，研究結(jié)果顯示兩組高血壓分級和診室血壓無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，同時每日服用降壓藥物片數(shù)顯著少于對照組(1.33片比1.41片，P<0.05)，安全性方面兩組在血常規(guī)、肝腎功能、糖脂代謝以及抑郁焦慮評分等均無明顯差異。作為一種國內(nèi)自主研發(fā)的老藥，其降壓作用安全有效，且依從性好，經(jīng)濟實惠。為此中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會高血壓分會組織專家編寫了《復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)臨床應(yīng)用中國專家共識2021版》[18]，推薦國人的使用，尤其是廣大基層醫(yī)療機構(gòu)。

3 總結(jié)

總之，隨著老齡化浪潮到來，我國老年高血壓患病率呈上升趨勢，截至2020年，我國老年人高血壓患病率約58.9%，其中男性為56.5%，女性61.2%，但我國現(xiàn)高血壓的知曉率、治療率及控制率仍處于較低水平。老年高血壓的藥物治療一直是研究的熱點，SGLT2i及ARNI在心力衰竭的治療取得重要成果，但在老年高血壓的有效性及安全性方面仍需進一步研究。直接腎素抑制劑如阿利吉侖可在上游通路抑制RAAS，在治療高血壓及改善預(yù)后方面具有極大的潛力。

利益沖突：無