舍曲林聯(lián)合小劑量阿立哌唑治療兒童青少年強(qiáng)迫性障礙的隨機(jī)對照研究

吳海龍，張振清，盧大力

（廈門市仙岳醫(yī)院，福建 廈門 361012）

強(qiáng)迫性障礙是一種常見的精神疾病，在全球兒童和青少年中的患病率為1%～2%［1］。該疾病會導(dǎo)致兒童青少年患者出現(xiàn)社交問題和輟學(xué)［1-2］。目前，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）是強(qiáng)迫性障礙的首選治療藥物，其治療有效率為40%～60%［3］。即便如此，近半數(shù)患者接受治療后仍存在許多癥狀［4］。強(qiáng)迫性障礙藥物治療的效果與劑量相關(guān)，患者往往需要較高的治療劑量，而高治療劑量往往帶來更多的不良反應(yīng)，這使得很多兒童青少年強(qiáng)迫性障礙患者無法耐受，遂導(dǎo)致治療時間不足，患者癥狀反復(fù)、社會功能恢復(fù)差［5-7］。為此，諸多研究都在探討針對強(qiáng)迫性障礙更安全有效的治療方案。2006年，英國國家健康與臨床卓越研究所（NICE）發(fā)布的關(guān)于強(qiáng)迫癥治療方案中首次推薦通過添加抗精神病藥物來增強(qiáng)SSRIs的治療效果［8］。之后一些典型和非典型抗精神病藥物被用于增強(qiáng)SSRIs或氯丙咪嗪的療效［9］。2018年徐瓊等［10］Meta分析顯示，SSRIs聯(lián)合阿立哌唑能增強(qiáng)抗強(qiáng)迫療效，且不增加不良反應(yīng)。此外，也有研究顯示了這種聯(lián)合治療方案的有效性，但幾乎所有的研究都是基于成人病例［11］。故本研究對舍曲林聯(lián)合小劑量阿立哌唑治療兒童青少年強(qiáng)迫性障礙患者展開隨機(jī)對照研究，以期探討聯(lián)合用藥的療效與安全性，為兒童青少年強(qiáng)迫性障礙的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

于2018年6月-2020年5月選取廈門市某精神病?？漆t(yī)院門診患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classifica?tion of Diseases，tenth edition，ICD-10）強(qiáng)迫性障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡8～17歲；③首次治療；④自愿參加本研究，并由患兒父母簽署知情同意書，≥10歲的兒童青少年患者同時簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；②共患精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、兒童精神分裂癥、躁狂發(fā)作等精神疾病。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共67例，采用完全隨機(jī)法分為研究組（n=35）和對照組（n=32）。本研究已通過廈門市仙岳醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（審批號：2016-KY-011）。

1.2 治療方法

兩組患者均接受為期12周的藥物治療。對兩組患者均給予舍曲林（左洛復(fù)，50 mg/片，輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批次：W25142）治療，研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿立哌唑（安律凡，5 mg/片，浙江大冢制藥有限公司，生產(chǎn)批次：170909A）治療。兩組舍曲林的劑量在治療第1、2、3周分別為25 mg/d、50 mg/d、100 mg/d，并維持100 mg/d劑量至治療12周末。研究組阿立哌唑劑量在治療第1、2、3、4周分別為2.5 mg/d、5 mg/d、7.5 mg/d、10 mg/d，并維持10 mg/d劑量至治療12周末。治療過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)，可根據(jù)需要加用苯海索或/和普奈洛爾。

1.3 評定工具

采用自制調(diào)查表收集患兒的性別、年齡、身高、體重、病程等信息。

采用耶魯-布朗強(qiáng)迫量表兒童版（Children’s Yale-Brown Obsessive CompulsiveScale，CY-BOCS）［12］評定患兒的強(qiáng)迫癥狀。CY-BOCS為半定式晤談問卷，共10個條目，包括強(qiáng)迫思維（1～5項(xiàng)）和強(qiáng)迫行為（6～10項(xiàng)）兩個維度。采用0～4分5級評分，總評分范圍0～40分。根據(jù)CY-BOCS評分減分率評定療效，減分率=（治療前評分-治療后評分）／治療前評分×100%，減分率≥25%為有效，<25%為無效［12］。

采用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）［13］評定治療中的不良反應(yīng)。

1.4 評定方法

由項(xiàng)目組一位固定醫(yī)師在安靜的心理測驗(yàn)室進(jìn)行量表評定，耗時約15 min，評定者不知道受試者的分組情況。于治療前和治療第2、4、8、12周末進(jìn)行CY-BOCS評定，于治療第2、4、8、12周末進(jìn)行TESS評定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。年齡、身高、體重、病程及CY-BOCS評分等計(jì)量資料以（±s）表示；治療有效例數(shù)及副反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等計(jì)數(shù)資料采用［n（%）］表示。兩組間評分比較采用t檢驗(yàn)，組間性別差異、治療有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料比較

共入組兒童青少年強(qiáng)迫性障礙患者67例，有5例（7.46%）因未按約定時間復(fù)診脫落，其中對照組3例，研究組2例，最終完成研究共62例，其中對照組30例，研究組32例。對照組中男生22例（73.33%），女生 8例（26.67%），年齡（12.67±2.19）歲，身高（155.87±13.70）cm，體 重（43.01±12.67）kg，病 程（16.40±14.83）月。研究組中男生24例（75.00%），女生8例（25.00%），年齡（13.22±2.37）歲，身高（157.47±11.88）cm，體 重（46.01±12.93）kg，病 程（17.06±17.00）月。兩組性別、年齡、身高、體重、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

2.2 兩組CY-BOCS評分比較

治療第2、4周末，研究組CY-BOCS強(qiáng)迫行為維度評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.083、-2.176，P均<0.05）。見表1。

表1 兩組CY-BOCS評分比較（±s，分）

表1 兩組CY-BOCS評分比較（±s，分）

注：CY-BOCS，耶魯-布朗強(qiáng)迫量表兒童版；t1、P1，兩組強(qiáng)迫思維評分比較；t2、P2，兩組強(qiáng)迫行為評分比較；t3、P3，兩組CY-BOCS總評分比較

CY-BOCS評分治療12周末5.50±3.46 5.16±3.38 10.66±6.68 5.53±2.79 5.37±2.79 10.90±5.56-0.042 0.967-0.266 0.791-0.154 0.878組 別治療4周末8.00±3.30 7.09±2.31 15.09±5.52 8.73±1.86 8.43±2.54 17.17±4.30-1.087 0.283-2.176 0.034-1.655 0.103項(xiàng) 目強(qiáng)迫思維強(qiáng)迫行為總評分強(qiáng)迫思維強(qiáng)迫行為總評分治療前14.03±2.60 13.41±3.48 27.44±5.57 12.93±2.97 13.41±2.58 25.47±5.16 1.552 0.126 1.126 0.265 1.444 0.154治療2周末9.69±3.75 9.34±3.82 19.03±7.47 10.87±2.58 11.07±2.61 21.93±4.96-1.451 0.153-2.083 0.042 1.790 0.079治療8周末7.00±2.65 6.81±2.80 13.81±6.22 7.47±2.37 6.57±2.46 14.03±4.76-0.593 0.555 0.366 0.715-0.156 0.876研究組（n=32）對照組（n=30）t1 P1 t2 P2 t3 P3

2.3 兩組治療有效率比較

治療第2周末，研究組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（40.63%vs.3.33%，χ2=12.317，P<0.01）。治療第4、8、12周末，兩組治療有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

截止到治療12周末，研究組出現(xiàn)不良反應(yīng)11例（34.38%），對照組6例（20.00%）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.608，P=0.205）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較

3 討 論

本研究是一項(xiàng)針對兒童青少年強(qiáng)迫性障礙患者的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示研究組在接受舍曲林聯(lián)合小劑量阿立哌唑治療后快速改善，治療第2周末的有效率高于對照組（40.63%vs.3.33%，P<0.01），CY-BOCS強(qiáng)迫行為維度評分在治療第2、4周末均低于對照組（P均<0.05）。阿立哌唑是D2受體的部分阻斷藥和5-HT1A受體的部分激動劑及5-HT2A受體的拮抗劑［14］，快速改善強(qiáng)迫癥狀特別是強(qiáng)迫行為的原因可能是阿立哌唑除了對5-HT1A受體的部分激動作用外［15］，對D2受體的阻斷有選擇性。在多巴胺（DA）功能不足的腦區(qū)對D2受體沒有阻斷作用；在DA功能亢進(jìn)的腦區(qū)，可以快速阻斷D2受體，這使不同腦區(qū)的DA功能迅速恢復(fù)到正常水平［16］。強(qiáng)迫性障礙的發(fā)病機(jī)制與大腦皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路中5-HT功能低下和DA功能紊亂有關(guān)［12］，阿立哌唑可以同時作用于這一環(huán)路的兩個受體，起到快速起效的作用，特別是對強(qiáng)迫行為的改善。其他類似研究結(jié)果，如以阿立哌唑作為增效劑聯(lián)合治療成人強(qiáng)迫性障礙的研究［17］，以及國內(nèi)外以阿立哌唑作為舍曲林或氟伏沙明的增效劑聯(lián)合治療兒童青少年強(qiáng)迫性障礙的研究［18-19］，都提示聯(lián)合治療在早期對強(qiáng)迫行為的改善作用較單一用藥更明顯。上述結(jié)果提示舍曲林聯(lián)合小劑量阿立哌唑治療可能有助于更快改善兒童青少年強(qiáng)迫性障礙的強(qiáng)迫行為。這在諸多的其他非典型抗精神病藥物聯(lián)合SSRIs治療強(qiáng)迫性障礙的研究中較少提及［20］。本研究采用小劑量阿立哌唑作為增效劑，是由于阿立哌唑參與SSRIs細(xì)胞色素酶CYP2D6的代謝，CYP2D6抑制藥可以抑制阿立哌唑的清除，使血藥濃度升高，因此，兩者聯(lián)用只需較小劑量的阿立哌唑即可取得較好的療效［12］。但本研究結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，研究組高于對照組（34.38%vs.20.00%，P>0.05），雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在臨床使用中對兒童青少年患者仍應(yīng)特別注意。

本研究的局限在于：①由于入組樣本為兒童青少年患者，納入樣本難度較大，收集到的樣本數(shù)量較小，后續(xù)的研究需要增加樣本量；②12周的追蹤時間仍然較短。今后考慮可以建立多中心的兒童青少年強(qiáng)迫性障礙的研究，并將研究時間盡可能延長。