耳迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合阿戈美拉汀治療難治性抑郁癥的療效及作用機(jī)制研究

邵春艷，巫珺，汪崇澤

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床八科，上海 201108)

抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落、社交減退及思維遲緩為主要特征的心境障礙疾病，其不僅會(huì)引起患者認(rèn)知功能低下、社會(huì)功能減退，還可能會(huì)誘發(fā)心血管疾病，甚至導(dǎo)致自殺行為，給家庭及社會(huì)造成巨大壓力。目前，臨床常采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)進(jìn)行治療，但部分患者治療效果不明顯，稱為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)[1]。阿戈美拉汀是一種新型的抗抑郁藥物，能通過拮抗5-羥色胺2C受體(5-hydroxytryptamine Receptor 2C，5-HT2C)及激動(dòng)褪黑激素受體而發(fā)揮抗抑郁作用，同時(shí)兼具調(diào)節(jié)睡眠的效果，治療抑郁癥起效更迅速[2]。中醫(yī)療法治療抑郁癥療效確切且安全，越來越受到醫(yī)師與患者的青睞。針灸療法在精神疾病治療上有著獨(dú)特優(yōu)勢，其中迷走神經(jīng)刺激被證實(shí)有確切抗抑郁作用[3-4]。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，tVNS)已被美國食品和藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的作為重度抑郁癥的有效替代療法[5]。本研究旨在觀察tVNS聯(lián)合阿戈美拉汀治療TRD的臨床療效，并探討可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心收治的100例TRD患者為研究對象，依據(jù)治療方式不同分為對照組和觀察組，每組各50例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的要求，患者及家屬簽署知情同意書，兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)TRD診斷參照Sackeim[6]標(biāo)準(zhǔn)，即至少經(jīng)兩種足劑量/足療程抗抑郁藥物治療無反應(yīng)；(3)年齡18～70歲；(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17評分>17分；(5)近2個(gè)月未進(jìn)行任何抗抑郁治療，或已經(jīng)停藥>4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心肝腎功能障礙；(2)伴嚴(yán)重軀體疾病影響情緒或睡眠者；(3)有嚴(yán)重自殺傾向者；(4)有藥物過敏史者；(5)處于妊娠期或哺乳期者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組予以阿戈美拉汀片(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)口服，初始劑量25 mg/d，必要時(shí)可增加劑量至50 mg/d， 1次/d，睡前頓服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合taVNS治療，采用TENS-200A型迷耳穴迷走神經(jīng)刺激儀，在耳甲迷走神經(jīng)分布區(qū)(解剖學(xué)上講主要為耳甲腔、耳甲艇)予以刺激治療，操作方法如下：首先行局部皮膚常規(guī)消毒，指導(dǎo)患者自己使用刺激儀，將耳塞電極固定于外耳道內(nèi)部，采用疏密波，先以20 Hz 持續(xù)7 s，然后以4 Hz持續(xù)3 s，電流強(qiáng)度自行調(diào)節(jié)以患者可耐受、無明顯疼痛感為度，一般不超過50 mA；每次刺激30 min，2次/d，分別于晨起后30 min、臨睡時(shí)30 min進(jìn)行，雙耳交替進(jìn)行治療，連續(xù)5 d，休息2 d。療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：采用HAMD減分率進(jìn)行評價(jià)。HAMD減分率>75%為顯效；25%≤HAMD減分率≤75%為有效；HAMD減分率<25%為無效[7]?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。HAMD減分率=(HAMD治療前-HAMD治療后)/HAMD治療前×100%；(2)抑郁癥狀：于治療前及治療2周、4周、8周后分別采用HAMD[8]評分，評分越高抑郁程度越嚴(yán)重；(3)睡眠狀況：采用比茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)[9]評估，評分越高代表睡眠越差；(4)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平：于治療前及治療8周末采集患者外周靜脈血，采用電化學(xué)分析法檢測血清5-HT、NE水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測BDNF；(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括頭昏、頭痛、皮膚干癢、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[ n(%)]

2.2 兩組患者抑郁癥狀比較

治療前，兩組患者HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者HAMD評分逐漸降低(P<0.05)，且均低于治療前(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者抑郁癥狀比較分)

2.3 兩組患者睡眠狀況比較

治療前，兩組患者PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者PSQI評分逐漸降低(P<0.05)，且均低于治療前(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者睡眠狀況比較分)

2.4 兩組患者血清5-HT、NE、BDNF水平比較

治療前，兩組患者血清5-HT、NE、BDNF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，兩組患者血清5-HT、NE、BDNF水平均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清5-HT、NE、BDNF水平比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組治療期間均出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，多數(shù)未經(jīng)特殊處理即自行緩解。觀察組出現(xiàn)頭昏4例，皮膚干癢2例(略微更換刺激部位后好轉(zhuǎn))，惡心嘔吐3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.00%(9/50)；對照組出現(xiàn)頭昏2例，頭痛2例，惡心嘔吐3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%(7/50)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.298，P=0.585)。

3 討論

阿戈美拉汀對褪黑激素受體MT1和MT2有一定親和力，有類似褪黑激素的作用[10]。抑郁癥在很大程度上與節(jié)律紊亂程度具有關(guān)聯(lián)性，阿戈美拉汀可能通過影響MT1和MT2受體，對紊亂的生物節(jié)律產(chǎn)生同步化調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用。中醫(yī)療法，尤其是針刺、艾灸已被證實(shí)對于精神疾病的治療有著獨(dú)特優(yōu)勢。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，電針治療能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥因子表達(dá)，從而改善抑郁癥狀。

自2005年FDA批準(zhǔn)迷走神經(jīng)刺激術(shù)可應(yīng)用于抑郁癥治療以來[12]，迷走神經(jīng)刺激的抗抑郁作用已得到認(rèn)可，如何進(jìn)行迷走神經(jīng)刺激成為研究熱點(diǎn)。tVNS以其非侵入性、良好安全性而日益受到關(guān)注。耳甲區(qū)作為迷走神經(jīng)的體表分布區(qū)，自然成為了tNAS的刺激區(qū)域。研究[13]表明，耳甲區(qū)針刺能夠?qū)γ宰呱窠?jīng)傳入纖維產(chǎn)生直接激活作用。tVNS為精神疾病的中醫(yī)治療提供了新的視角。本研究顯示，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后各時(shí)間點(diǎn)HAMD評分低于對照組(P<0.05)，提示tVNS可提高療效，促進(jìn)TRD患者抑郁癥狀緩解，與既往報(bào)道[14]類似。本研究小組認(rèn)為，脊髓上神經(jīng)通路在抑郁癥治療中有著至關(guān)重要的作用。針刺作為一項(xiàng)神經(jīng)刺激療法，其脊髓上中樞神經(jīng)通路機(jī)制主要包括迷走神經(jīng)核、下丘腦室旁核、藍(lán)斑、三叉神經(jīng)旁核等，這些核團(tuán)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對免疫與炎癥調(diào)節(jié)均有著影響作用[15]。另外，下丘腦室旁核可反饋性作用于丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸[16]。而免疫與炎癥反應(yīng)、HPA軸異常激活均是抑郁癥的重要病理機(jī)制[17]。刺激耳甲區(qū)刺激迷走神經(jīng)傳入纖維，激活上述神經(jīng)核團(tuán)網(wǎng)絡(luò)，能夠?qū)⑨槾绦盘杺魅爰顾杓按竽X皮質(zhì)區(qū)，從而作用于抑郁癥的病理基礎(chǔ)[18]。刺激迷走神經(jīng)的神經(jīng)沖動(dòng)還可直接作用于脊髓上神經(jīng)中樞，從而有效改善精神疾病癥狀，充分體現(xiàn)脊髓上神經(jīng)通路刺激的優(yōu)勢。

研究[19]顯示，抑郁癥患者中40%～90%共病慢性失眠，且睡眠紊亂是抑郁癥狀緩解后的最常見的殘留癥狀，是影響抑郁癥預(yù)后的重要因素。本研究顯示，治療2周、4周、8周，觀察組PSQI評分低于對照組(P<0.05)，表明tVNS聯(lián)合阿戈美拉汀能改善TRD患者睡眠狀況。中樞褪黑素能功能降低與失眠密切相關(guān)，迷走神經(jīng)的興奮有助于促進(jìn)褪黑素的分泌，而針刺耳甲區(qū)對迷走神經(jīng)傳入纖維有直接刺激作用[20]。此外，經(jīng)刺激迷走神經(jīng)主干及其分支，能夠促進(jìn)迷走神經(jīng)傳入沖動(dòng)上行，上調(diào)中樞γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，從而改善患者睡眠質(zhì)量及情緒狀態(tài)[21]。

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明，其中“生物學(xué)機(jī)制假說”是最被認(rèn)可的抑郁癥發(fā)病機(jī)制。該假說認(rèn)為，5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡是抑郁癥發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)[22]。此外，“神經(jīng)營養(yǎng)假說”也受到關(guān)注，BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)家族的重要成員，其表達(dá)降低及功能下調(diào)被認(rèn)為與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)[23]。本研究也顯示，治療后，觀察組血清5-HT、NE、BDNF水平高于對照組(P<0.05)。動(dòng)物研究[24]表明，針刺能夠有效提高5-HT、NE、BDNF水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用。故本研究組推測，tVNS可能通過上調(diào)血清5-HT、NE、BDNF水平而發(fā)揮抗抑郁作用，增強(qiáng)療效，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，tVNS聯(lián)合阿戈美拉汀治療TRD療效顯著，能夠更好更迅速地改善患者抑郁癥狀及睡眠狀況，上調(diào)血清5-HT、NE、BDNF水平可能是其作用機(jī)制之一。tVNS作為一種無創(chuàng)、安全、簡便的神經(jīng)刺激療法，在抑郁癥的中西醫(yī)結(jié)合治療中有著重要應(yīng)用價(jià)值。本研究存在不足，首先樣本量較小，其所得結(jié)果仍需更多研究加以驗(yàn)證。