丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療急性缺血性腦卒中

張瑞輝，陳明弟，鐘天文，陳東然，趙國棟

(云浮市人民醫(yī)院 1.藥學(xué)部;2.神經(jīng)內(nèi)科;3.檢驗科，廣東 云浮 527300)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是因動脈粥樣硬化或血栓等因素導(dǎo)致腦血供突然中斷，致使腦組織壞死，進(jìn)而出現(xiàn)頭痛、眩暈、耳鳴、半身不遂等癥狀。不僅影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)＜盎颊呱黐1]。近年來隨著冠心病、高血壓病、高脂血癥及糖尿病等疾病發(fā)病率的增加，AIS的發(fā)病率亦呈上升趨勢。雖然現(xiàn)階段AIS的治療手段多樣，但因其具有發(fā)病急、進(jìn)展快等缺點(diǎn)，導(dǎo)致其臨床療效較差[2]。丁苯酞是治療急性腦梗死國家一類新藥，其具有增加缺血區(qū)腦血流量和重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、保護(hù)線粒體、改善全腦缺血后的能量代謝等功能，涉及腦缺血病理的多個環(huán)節(jié)，對急性腦梗死具有較強(qiáng)的治療作用。銀杏葉提取物注射液作為治療心腦血管疾病的常見中藥制劑，其主要成分為銀杏黃酮苷類化合物。中醫(yī)認(rèn)為，銀杏具有益心斂肺、降血壓、降膽固醇、提高血管彈性、改善血流動力學(xué)和降低血液黏稠度的作用。但目前將丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療AIS的研究報道仍較少，故本研究將兩者聯(lián)合，以期觀察治療的效果，并為該病的臨床治療提供一定參考和依據(jù)。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

1.1.1 一般資料 選取2019年2月至2021年2月間,在云浮市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS患者122例作為研究對象,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組62例,男33例,女29例,年齡42～83歲,平均年齡(65.26±5.82)歲，發(fā)病至就診時間1～6(5.25±2.79)h。對照組60例,男32例，女28例，年齡41～82歲,平均年齡(64.75±6.35)歲,發(fā)病至就診時間1～6(6.87±3.32)h,兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，并取得病人及其家屬知情同意。

1.1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照腦卒中診斷,均符合AIS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，確診為AIS；②為首次發(fā)病或復(fù)發(fā)無神經(jīng)功能缺損病例；③均于發(fā)病后3 d內(nèi)入院治療；④符合知情同意及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)協(xié)會制定的研究相關(guān)原則。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程使用激素及其它研究用藥之外的藥物治療；②經(jīng)CT檢查伴有腦出血者；③各種原因?qū)е屡R床數(shù)據(jù)缺失[4-5]。

1.2 治療方法所有研究對象入院后均予以調(diào)整血壓，保持呼吸通暢，降低顱內(nèi)壓和腦水腫，預(yù)防和治療呼吸道及泌尿系統(tǒng)的感染，早期活動，防止肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成及加強(qiáng)營養(yǎng)等一般治療。療法均由相同的醫(yī)師制定，操作均由本科室護(hù)理人員執(zhí)行，確保兩組間療法及操作無差異。

1.2.1 對照組 對照組研究對象采用丁苯酞注射液進(jìn)行治療，具體藥物、劑量、給藥方式及療程如下：(1)藥物：研究使用石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字為H20100041,規(guī)格為100 mL(丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g)/瓶的丁苯酞氯化鈉注射液；(2)劑量及給藥方式：按照1瓶/次,2次/d的劑量靜脈滴注給藥；(3)療程：連續(xù)給藥14 d為一個療程，其中針劑停用后可以用其丁苯酞膠囊代替。

1.2.2 觀察組 觀察組予以丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療，其丁苯酞治療的用藥，劑量及療程均同對照組。銀杏葉提取物注射液治療如下：(1)藥物：研究使用悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20070226，規(guī)格為17.5 mg×5 mL×10支/盒；(2)劑量及給藥方式：取15 mL(3支)銀杏葉提取物注射液加入生理鹽水中，按1次/d的劑量靜脈滴注給藥，連續(xù)給藥1個療程(14 d)。

1.3 評價內(nèi)容及指標(biāo)研究的評價內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)如下：根據(jù)病人出入院NIHSS評分變化進(jìn)行評估：(1)療效：出入院以NIHSS評分減少率為療效評價內(nèi)容，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：①基本痊愈：評分減少率在91%以上；②顯著進(jìn)步：評分減少率在47%～90%間；③進(jìn)步：評分減少率在19%～46%間；④無變化：評分減少率低于18%；⑤惡化：治療后評分升高?？傆行?(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%，療效與總有效率呈正比[6]。(2)SOD和MDA：對比兩組治療1個療程前后血清SOD、MDA水平，并分析與治療方案的相關(guān)性。(3)血流變學(xué)數(shù)據(jù)：檢測治療后的全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原等數(shù)據(jù)，并予以比較[7]。(4)安全性：統(tǒng)計研究過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例數(shù)，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率(不良反應(yīng)發(fā)生率與安全性成反比)[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 27.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析處理數(shù)據(jù)。計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間比較采用t檢驗分析；計數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)(%)表示，行卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較兩組研究對象的總有效率分別為90.3%和71.7%，觀察組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n，(%)]

2.2 兩組患者SOD和MDA水平比較對兩組患者治療前的SOD和MDA水平進(jìn)行組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組SOD(92.4±13.2)U/mL顯著高于與對照組(86.7±13.4)U/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.865，P=0.036<0.05)。觀察組MDA水平(4.3±0.6)nmol/mL顯著低于對照組(5.6±0.9)nmol/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.232，P=0.028<0.05)，見表2。

表2 兩組患者SOD和MDA水平比較

2.3 兩組患者血流變學(xué)比較治療后觀察組的全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原等血流變數(shù)據(jù)均低于對照組，且具有顯著差異(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血流變學(xué)比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較研究對象中有部分患者出現(xiàn)輕微的皮疹、腹部不適、惡心、精神癥狀等不良反應(yīng)，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，未影響研究的進(jìn)程。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.1%和15.0%，組間比較無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n，(%)]

3 討論

急性缺血性腦卒中(AIS)又稱為急性腦梗死，該疾病發(fā)病較為突然，通常在較為安靜的情況下起病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為頭痛、眩暈、半身不遂、肢體不協(xié)調(diào)，出現(xiàn)一側(cè)肢體較重等情況，并伴隨著吞咽困難、語笨等情況，嚴(yán)重影響著其正常的生活狀況[9-10]。雖然臨床對AIS發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)已取得了一定進(jìn)展，但尚未獲得理想的治療方法，加之其發(fā)病急，轉(zhuǎn)變快，導(dǎo)致其療效不理想。既往的臨床經(jīng)驗提示，AIS的科學(xué)治療用藥應(yīng)緊密結(jié)合病因，即積極防治腦血栓形成、血管硬化等方面[11]。

丁苯酞(d1-3-正丁基苯酞)能夠起到保護(hù)細(xì)胞線粒體的作用，且能有效阻斷腦損傷，從而縮小腦組織缺血面積，降低梗死對大腦的損傷；能在一定程度上緩解腦水腫，改善微循環(huán)，達(dá)到預(yù)防神經(jīng)元凋亡的目的。其用于AIS的治療也得到諸多研究的證實，成為臨床常用藥[12-13]。另外AIS屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”、“偏枯”等，病機(jī)與瘀血阻滯、氣血運(yùn)行失?；蛱禑醿?nèi)蘊(yùn)、血隨氣逆有關(guān)，導(dǎo)致腦脈痹阻，故治以活血化瘀通絡(luò)。銀杏葉具有活血化瘀通絡(luò)功效，銀杏葉提取物的有效成分主要為黃酮苷類、銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯，其對修復(fù)和增加缺血部位腦血管數(shù)量方面具有重要作用，可抑制血小板激活，預(yù)防血栓形成，抑制脂質(zhì)過氧化，在清除氧自由基、改善腦組織微循環(huán)方面具有十分突出的作用[14-15]，因而在用于治療AIS時可獲得顯著效果[16-17]。

本研究按照分組分別予以靜脈滴注丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療，并在常規(guī)研究療效和不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，對血清SOD、MDA及血流變等客觀指標(biāo)進(jìn)行組間比較，從而提升研究結(jié)論的科學(xué)性和對臨床的指導(dǎo)價值，也為研究進(jìn)一步發(fā)展拓展了思路。腦梗死損傷程度與氧自由基聯(lián)系密切，SOD和MDA等指標(biāo)可反映生物體清除氧自由基的能力和氧自由基的水平，鄧紅亮等研究顯示，腦梗死患者發(fā)病后機(jī)體MDA水平升高、SOD水平降低，治療后MDA水平顯著降低、SOD水平升高，且MDA和SOD改善程度與臨床療效顯著相關(guān)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在療效、血清SOD和MDA及血流變等客觀指標(biāo)的改善等數(shù)據(jù)均顯著優(yōu)于對照組；另外對所納入的所有AIS患者用藥不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)兩組患者均未見繼發(fā)腦出血，復(fù)查血清肌酸酐、轉(zhuǎn)氨酶、肌酸磷酸酶均未見明顯異常，而兩組患者在不良反應(yīng)方面卻無顯著差異，從而證實了靜脈滴注丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物注射液對AIS的治療安全有效，雖然研究對象的體質(zhì)、用藥劑量、療程及評價方法等因素，會導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)與相關(guān)研究存在一定的差異[20-21]，但各數(shù)據(jù)差異均未出現(xiàn)顯著差異，且研究結(jié)論基本一致。此外本研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物治療能夠相對降低AIS患者復(fù)發(fā)及次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率，并且聯(lián)合治療較單一用藥更能有效減輕患者腦損傷程度，改善其神經(jīng)功能及生活質(zhì)量，臨床療效確切，認(rèn)為丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物具有恢復(fù)血腦屏障正常結(jié)構(gòu)并改善腦內(nèi)供血、保護(hù)腦組織內(nèi)環(huán)境等效應(yīng)，可發(fā)揮一定協(xié)同作用，此結(jié)果對于AIS患者而言，應(yīng)優(yōu)先選擇聯(lián)合用藥，而不是增加藥物劑量或延長治療周期。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物注射液是治療AIS安全有效的療法，且能顯著改善患者血清SOD、MDA水平及血流變學(xué)等效應(yīng)指標(biāo)，有效減輕患者腦損傷程度，改善其神經(jīng)功能及生活質(zhì)量，療效確切，具有臨床推廣和應(yīng)用的價值。