急性心肌梗死后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙對患者住院期間主要不良心血管事件的影響

王嵐，馬玉良，王偉民，朱天剛，靳文英，趙紅，曹成富，張前，王靜，姜柏林

盡管當(dāng)前急性心肌梗死的藥物治療及介入治療已取得長足發(fā)展，但我國急性心肌梗死的發(fā)病率及死亡率仍處于逐年上升的趨勢[1]。除了及時(shí)恢復(fù)心外膜冠狀動(dòng)脈血流及冠心病二級預(yù)防外，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)近年來得到越來越多的關(guān)注。有研究顯示，即使成功并及時(shí)開通急性心肌梗死罪犯血管，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注仍有很大可能受到影響[2]，急性心肌梗死成功經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙（CMD）的發(fā)生率高達(dá)60%～89%[3-4]，且與急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）直接PCI 后1 年內(nèi)主要不良心血管事件（MACE）強(qiáng)相關(guān)[5]，因此急性心肌梗死后出現(xiàn)CMD，無論從罹患人群數(shù)量抑或?qū)︻A(yù)后的遠(yuǎn)期不良影響均需得到重視并深入研究。

急性心肌梗死住院期間往往為并發(fā)癥高發(fā)階段，這一階段對患者的管理很大程度決定了治療的成敗，因此本文旨在應(yīng)用心肌聲學(xué)造影（MCE）的方法，探討急性心肌梗死后CMD 對患者住院期間MACE 的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2015 年11 月至2021 年7 月北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)監(jiān)護(hù)室因急性心肌梗死入院，并于住院期間完成MCE 的住院患者162 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） ≥18 歲；（2） 已簽署MCE 知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對聲學(xué)造影劑過敏或過敏體質(zhì)，或拒絕簽署知情同意書者。根據(jù)MCE 結(jié)果分為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙組（CMD 組）及微循環(huán)功能正常組（對照組）。

1.2 研究方法

心肌梗死定義：急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/世界心臟聯(lián)盟（WHF）工作組心肌梗死通用定義第4 版[6]。

CMD 定義：在超聲心動(dòng)圖下，根據(jù)美國超聲協(xié)會(huì)（ASE）推薦的左心室17 節(jié)段劃分心肌[7]，運(yùn)用半定量法計(jì)算灌注缺損節(jié)段及積分，聲學(xué)造影劑4 s內(nèi)恢復(fù)充盈為1 分，4～10 s 為2 分，大于10 s 為3 分，各節(jié)段加權(quán)得出心肌灌注評分，1 分為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注正常，＞1 分為CMD。

MACE 定義：包括急性左心衰竭、惡性心律失常（心室顫動(dòng)或持續(xù)性室性心動(dòng)過速）、機(jī)械并發(fā)癥、再發(fā)心肌梗死、腦卒中及死亡。

心肌聲學(xué)造影：采用GE VividE95 超聲診斷儀，探頭M5Sc，探頭發(fā)射頻率2.5～3.5 MHz?；颊咦髠?cè)臥位，連接心電監(jiān)護(hù)電極以確定心動(dòng)周期時(shí)相。圖像清晰穩(wěn)定后保存3 個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期動(dòng)態(tài)圖像，采用EchoPAC PC versions BT201 軟件分析。所有參數(shù)測量均根據(jù)歐美國際指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[7]，常規(guī)二維超聲圖像測量各腔室內(nèi)徑、Simpson 雙平面法測量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。左心室聲學(xué)造影采用六氟化硫微泡（意大利Bracco 公司），用5 ml 生理鹽水制成懸濁液，經(jīng)外周靜脈以1 ml/min 的速度緩慢勻速推注2～5 ml 造影劑（具體用量依左心室心腔和心肌顯影情況而定），每次注射造影劑后隨即尾注5 ml 生理鹽水。左心室造影（LVO）模式下觀察心腔充盈及室壁運(yùn)動(dòng)情況，MCE 模式下觀察心肌灌注情況，在持續(xù)輸注造影劑同時(shí)，閃爍“Flash”高機(jī)械指數(shù)爆破微泡，觀察心肌微泡的再灌注。采集“Flash”之前至少一個(gè)心動(dòng)周期和“Flash”之后連續(xù)15 個(gè)心動(dòng)周期圖像。造影結(jié)束后保持靜脈通道30 min，觀察患者有無不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用二元Logistic 回歸分析住院期間MACE 的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料及血運(yùn)重建相關(guān)資料比較（表1）

表1 兩組患者一般臨床資料及血運(yùn)重建相關(guān)資料比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料及血運(yùn)重建相關(guān)資料比較（±s）

注：CMD：冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙；BNP：B 型利鈉肽；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：甘油三酯；STEMI：ST 段抬高型心肌梗死；TnI：肌鈣蛋白I；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；*:以中位數(shù)（P25，P75）表示

項(xiàng)目 對照組 (n=62) CMD 組 (n=100) P 值女性[例 (%)] 13 (21.0) 23 (23.0) 0.762年齡 (歲) 61±11 59±14 0.426體重指數(shù) (kg/m2) 25.4±3.0 25.1±3.8 0.639吸煙[例 (%)] 37 (59.7) 59 (59.0) 0.932合并疾病[例 (%)]高血壓 42 (67.7) 58 (58.0) 0.215糖尿病 29 (46.8) 35 (35.0) 0.136慢性腎臟病 12 (19.4) 11 (11.0) 0.139實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù) (×109/L)* 6.9 (7.4,11.8) 8.9 (7.1,11.8) 0.720血紅蛋白 (g/L) 139±18 140±20 0.823血小板計(jì)數(shù) (×109/L)* 222 (166,270) 227 (185,270) 0.302糖化血紅蛋白 (%)* 6.3 (5.8,7.9) 6.2 (5.7,7.6) 0.179 D-二聚體 (ng/ml)* 100 (58,202) 112 (59,220) 0.359 C 反應(yīng)蛋白 (mg/L)* 2.8 (0.5,12.6) 8.1 (0.6,26.6) 0.068 BNP (ng/L)* 190 (57,459) 268 (91,671) 0.006 LDL-C (mmol/L)* 2.64 (2.16,3.36) 2.64 (2.10,3.36) 0.720 TG (mmol/L)* 1.39 (0.99,1.85) 1.40 (0.99,1.96) 0.674血肌酐 (μmol/L)* 82 (66,106) 80 (64,99) 0.215 STEMI[例 (%)] 44 (71.0) 79 (79.0) 0.245 Killip 心功能分級[例 (%)] 0.017Ⅰ級 55 (88.7) 67 (67.0)Ⅱ級 5 (8.1) 25 (25.0)Ⅲ級 0 (0.0) 2 (2.0)Ⅳ級 2 (3.2) 6 (6.0)TnI 峰值 (ng/ml)* 16.1 (3.7,56.1) 27.8 (5.6,80.0) 0.008血管再通 (PCI 或溶栓成功)時(shí)間 (h)* 12.4 (3.7,95.3) 7.7 (3.5,89.1) 0.488 PCI[例 (%)] 55 (88.7) 85 (85.0) 0.503溶栓[例 (%)] 11 (17.7) 19 (19.0) 0.841罪犯血管[例 (%)] ＜0.001左前降支 26 (41.9) 67 (67.0)左回旋支 5 (8.1) 10 (10.0)右冠狀動(dòng)脈 29 (46.8) 16 (16.0)術(shù)中慢血流/無復(fù)流[例 (%)] 8 (12.9) 18 (18.0) 0.362

162 例 患 者 中，MCE 證 實(shí) 有CMD 者100 例，CMD 發(fā)生率為61.7%。與對照組相比，CMD 組患者B型利鈉肽（BNP）水平更高[268（91，671）ng/L vs. 190（57，459） ng/L，P=0.006]，Killip 心功能分級更差（P=0.017）。CMD 組患者肌鈣蛋白Ⅰ（TnI）峰值更高[27.8（5.6，80.0）ng/ml vs. 16.1（3.7，56.1）ng/ml ，P=0.008），罪犯血管組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 兩組患者超聲心動(dòng)圖及MCE 資料比較（表2）

表2 兩組患者超聲心動(dòng)圖及MCE 資料比較

兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）均在正常范圍，平均LVEF 在50% 以上，但CMD 組顯著低于對照組（P＜0.001），整體長軸應(yīng)變（GLS）均有所下降，但CMD 組GLS 降低更為顯著。另外，與對照組相比，CMD 組患者節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常（RWMA）發(fā)生率更高（P＜0.001）且室壁運(yùn)動(dòng)評分（WMSI）更差（P＜0.001），室壁瘤發(fā)生率更高（P=0.005），兩組患者左心室血栓形成的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組患者住院期間MACE 發(fā)生情況及特級護(hù)理比較（表3）

表3 患者住院期間MACE 及特級護(hù)理情況[例（%）]

CMD 組患者總MACE 發(fā)生率為23.0%，顯著高于對照組8.1%（P=0.015）。CMD 組患者急性左心衰竭的發(fā)生率明顯高于對照組（17.0% vs. 4.8%，P=0.022）。CMD 組患者有3 例發(fā)生機(jī)械并發(fā)癥：其中1 例為二尖瓣腱索斷裂，1 例為室間隔穿孔，1 例為急性心臟游離壁破裂；3 例患者住院期間發(fā)生缺血性腦卒中；4 例患者死亡：其中2 例死因?yàn)楹喜C(jī)械并發(fā)癥、循環(huán)衰竭，1 例為急性心臟游離壁破裂，1 例死因?yàn)樾牧λソ?。對照組患者機(jī)械并發(fā)癥、腦卒中的發(fā)生率均為0、死亡率為0，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CMD 組接受特級護(hù)理的患者占18.0%，顯著高于對照組（6.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）。

2.4 Logistic 回歸分析CMD 對 MACE 的影響（表4）

表4 Logistic 回歸分析CMD 對MACE 的影響

兩組患者TnI 峰值和罪犯血管分布存在差異，我們進(jìn)一步校正TnI 峰值及罪犯血管對MACE 的影響，以去除梗死面積及左前降支病變對結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)校正上述混雜因素后，CMD 是住院期間發(fā)生總MACE 和急性左心衰竭發(fā)作的危險(xiǎn)因素。

3 討論

急性心肌梗死是冠心病中最兇險(xiǎn)的一類疾病，STEMI 的院內(nèi)死亡率可達(dá)5%～6%，且可能存在急性心力衰竭、心律失常、機(jī)械并發(fā)癥、再發(fā)心肌梗死等多重急性期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[8]，因此急性期院內(nèi)管理對于急性心肌梗死的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸有至關(guān)重要的作用。近年來，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)這一領(lǐng)域愈發(fā)引起人們重視，越來越多的證據(jù)證明CMD 在有心血管危險(xiǎn)因素的患者中普遍存在，并且與不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[9-10]。因此我們收集了162 例急性心肌梗死患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)61.7%的患者存在CMD，提示急性心肌梗死后CMD 的發(fā)生率較高，罹患人群數(shù)量龐大，是一個(gè)需要密切關(guān)注的群體。

本研究發(fā)現(xiàn)，從臨床表現(xiàn)角度分析，CMD 組患者Killip 分級顯著差于對照組（P=0.017），BNP 水平顯著高于對照組[268（91，671）ng/L vs. 190（57，459）ng/L，P=0.006]，結(jié)果一致提示急性心肌梗死后CMD 的患者具有更差的臨床心功能不全表現(xiàn)。超聲心動(dòng)圖及MCE 結(jié)果亦提示，盡管兩組患者LVEF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但無論從室壁運(yùn)動(dòng)角度（RWMA或WMSI）、左心收縮功能角度（LVEF 及GLS）以及左心室重構(gòu)角度（室壁瘤比例），CMD 組患者顯著差于對照組。上述結(jié)果從影像學(xué)角度進(jìn)一步支持急性心肌梗死后CMD 對左心結(jié)構(gòu)及功能的不良影響。既往大量研究顯示，CMD 可導(dǎo)致左心室重構(gòu)[11-12]，我們的研究亦支持這一結(jié)論，而且提示CMD 所致的左心收縮功能不全及左心室重構(gòu)從急性心肌梗死急性期便已開始。

我們觀察了急性心肌梗死后CMD 的患者住院期間的MACE 事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性左心衰竭為急性心肌梗死患者住院期間發(fā)生率較高的MACE。CMD 組患者總MACE（包括急性左心衰竭、惡性心律失常、機(jī)械并發(fā)癥、再發(fā)心肌梗死、腦卒中及死亡）的發(fā)生率顯著高于對照組，特別是急性左心衰竭發(fā)作明顯升高。梗死面積大小和罪犯血管（如左前降支病變）對心功能存在影響，本研究中兩組患者基線TnI 峰值水平和罪犯血管分布情況存在差異，但應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法校征上述混雜因素后發(fā)現(xiàn)，CMD 組患者總MACE 和急性左心衰竭事件發(fā)生率仍顯著增高（總MACE 和急性左心衰竭OR 值分別為3.644 和5.205，P均＜0.05）。既往研究已揭示，CMD 是心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子[3，9，11-12]。但我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMD 在急性心肌梗死急性期便可導(dǎo)致包括心力衰竭在內(nèi)的不良臨床事件。MACE 的增加體現(xiàn)了急性心肌梗死的不良預(yù)后，因此及早識別急性心肌梗死后發(fā)生CMD 的患者，對其加強(qiáng)監(jiān)護(hù)及管理對于患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。我們還發(fā)現(xiàn)其他致死性急性心肌梗死并發(fā)癥（包括心臟破裂在內(nèi)的機(jī)械并發(fā)癥）均見于CMD 組，而對照組為0；且CMD 組患者死亡4 例（3 例機(jī)械并發(fā)癥，1 例心力衰竭），缺血性腦卒中3 例，而后兩者M(jìn)ACE 在對照組中亦未出現(xiàn)，提示急性心肌梗死后CMD 的發(fā)生令患者急性期病情更加兇險(xiǎn)復(fù)雜，而上述MACE 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與出現(xiàn)MACE 的人數(shù)過少有關(guān)，急性心肌梗死后CMD 的不良后果不容忽視，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。已證實(shí)CMD 與急性心肌梗死后的死亡有關(guān)[9，13]，其與急性心肌梗死患者住院期間死亡的關(guān)系尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

急性心肌梗死后CMD 的發(fā)生率為61.7%。發(fā)生CMD 的患者在急性心肌梗死急性期心功能及室壁運(yùn)動(dòng)更差，更易出現(xiàn)心室重構(gòu)。同時(shí)總MACE 事件發(fā)生率更高，特別是急性左心衰竭，特級護(hù)理的比例更高。急性心肌梗死后CMD 在住院期間即可發(fā)生更多的MACE，特別是急性左心衰竭，亟待加強(qiáng)關(guān)注及管理。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突