腰痛寧膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Meta 分析*

蔡 鑫，唐 芳，馬武開，蘭維婭，將 總，樊 梅，金澤旭

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）屬自身免疫性疾?。?］，治療該病的西藥主要包括免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及非甾體類抗炎藥等，藥品不良反應(yīng)較大［2-4］，中醫(yī)藥治療RA 療效確切，在緩解臨床癥狀和提高患者的生活質(zhì)量等方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢［5-7］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腰痛寧膠囊有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用［8-9］，治療RA 療效較好［10］。腰痛寧膠囊治療RA 在改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及安全性方面的研究結(jié)果不一致，本研究中對(duì)其治療RA 的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，以探討腰痛寧膠囊治療RA的臨床有效性及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：使用腰痛寧膠囊治療RA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不限制是否采用盲法；試驗(yàn)組使用腰痛寧膠囊或聯(lián)合與對(duì)照組相同的方法治療，對(duì)照組采用其他藥物（或外治法）治療；結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究內(nèi)容重復(fù)發(fā)表；藥理學(xué)研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；個(gè)案報(bào)道，綜述，專家經(jīng)驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索

中文文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP），英文文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed，Embase，The Cochrane Library，檢索時(shí)限均為自建庫起至2019 年10 月31 日。中文檢索關(guān)鍵詞為“腰痛寧膠囊”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，英文檢索關(guān)鍵詞為“Yaotongningcapsule”“rheumatoidarthritis”。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取

采用EndNote X9 文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行文獻(xiàn)整理及數(shù)據(jù)提取。由2 名研究員獨(dú)立整理數(shù)據(jù)，若有分歧則通過討論或經(jīng)由第3 名研究員決定。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 5.1.0 版數(shù)據(jù)庫“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)”工具，從以下方面評(píng)估納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量：1）隨機(jī)方法；2）是否實(shí)施分配方案隱匿；3）是否使用盲法；4）所得結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；5）是否選擇性報(bào)道研究結(jié)果；6）其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如基線期平衡與否、有無利益關(guān)系等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Rev Man 5.3 軟件分析。二分類資料采用比值比（OR），連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95% CI）表示。各研究間如有異質(zhì)性（P＞0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；如無異質(zhì)性（P≤0.1，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；并進(jìn)行亞組分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)一般情況

共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)36 篇，最終納入5 篇［11-15］，均為中文文獻(xiàn)，共納入患者376 例。僅1 篇研究［11］提及采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余均未具體描述隨機(jī)分組方法；所有文獻(xiàn)均未實(shí)施盲法和分配方案隱藏，納入研究基本情況及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見表1 和圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig.1 Bias risk assessment

表1 納入研究基本信息Tab.1 Basic information of the included studies

2.2 總有效率

有5 篇文獻(xiàn)［11-15］報(bào)道，涉及患者304 例，各研究間無異質(zhì)性（P ＝0.43，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組［OR ＝6.57，95% CI（3.46，12.47），P ＜0.000 01］。亞組分析結(jié)果顯示，腰痛寧膠囊單用［OR ＝10.10，95% CI（4.29，23.76），P ＜0.000 01］和 聯(lián) 用［OR ＝3.34，95% CI（1.22，9.18），P ＝0.02］的總有效率均明顯高于對(duì)照組。詳見圖2。

圖2 兩組患者總有效率Meta 分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：The total effective rate of the patients in the two groups

2.3 晨僵時(shí)間

有3 篇文獻(xiàn)［13-15］報(bào)道，涉及患者244 例，各研究間有異質(zhì)性（P ＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組晨僵時(shí)間明顯短于對(duì)照組［SMD ＝-1.17，95% CI（-2.24，-0.10），P ＝0.03］。亞組分析結(jié)果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者晨僵時(shí)間明顯短于對(duì)照組［SMD ＝-1.90，95% CI（-2.37，-1.42），P ＜0.000 01］，聯(lián)用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者晨僵時(shí)間與對(duì)照組無明顯差異［SMD ＝-0.80，95% CI（-2.18，0.58），P ＝0.25］。詳見圖3。

圖3 兩組患者晨僵時(shí)間Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：The morning stiffness time in the two groups

2.4 15 m 步行時(shí)間

有2 篇文獻(xiàn)［13，15］報(bào)道，涉及患者164 例，研究間無異質(zhì)性（P ＝0.65，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者15 m 步行時(shí)間明顯短于對(duì)照組［MD ＝-1.92，95% CI（-2.75，-1.10），P ＜0.000 01］。亞組分析結(jié)果表明，單用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者15 m步行時(shí)間明顯短于對(duì)照組［MD ＝-1.91，95% CI（-2.74，-1.08），P ＜0.000 01］，聯(lián)用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者15 m 步行時(shí)間與對(duì)照組無明顯差異［MD ＝-4.36，95% CI（-15.06，-6.34），P ＝0.42］。詳見圖4。

圖4 兩組患者15 m 步行時(shí)間Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：The 15 m walking time in the two groups

2.5 C 反應(yīng)蛋白（CRP）

有2 篇文獻(xiàn)［13-14］報(bào)道，涉及患者180 例，研究間無異質(zhì)性（P ＝0.68，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CRP 水平明顯低于對(duì)照組［MD ＝-8.22，95%CI（-10.88，-5.55），P＜0.000 01］。亞組分析結(jié)果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者［MD ＝-9.89，95% CI（-18.31，-1.47），P ＝0.02］及聯(lián)用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者［MD ＝-8.03，95% CI（-10.84，-5.22），P ＜0.000 01］CRP 水平均明顯低于對(duì)照組。詳見圖5。

圖5 兩組患者C 反應(yīng)蛋白水平Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：The CRP levels in the two groups

2.6 類風(fēng)濕因子（RF）

有2 篇文獻(xiàn)［13-14］報(bào)道，涉及患者180 例，研究間無異質(zhì)性（P ＝0.55，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者RF 水平明顯低于對(duì)照組［MD ＝-9.07，95% CI（-13.73，-4.41），P ＝0.000 1］。亞組分析結(jié)果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者RF 水平與對(duì)照組比無明顯差異［MD ＝-3.55，95% CI（-22.45，15.35），P ＝0.71］，聯(lián)用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者RF 水平明顯低于對(duì)照組［MD ＝-9.43，95% CI（-14.24，-4.62），P ＝0.000 1］。詳見圖6。

圖6 兩組患者類風(fēng)濕因子水平Meta 分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta-analysis：The rheumatoid factors levels in the two groups

2.7 血沉（ESR）

有2 篇文獻(xiàn)［13-14］報(bào)道，涉及患者180 例，研究間有異質(zhì)性（P ＝0.09，I2＝64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ESR 水平明顯低于對(duì)照組［MD ＝-7.07，95% CI（-16.04，1.91），P ＝0.12］。亞組分析結(jié)果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者ESR水平與對(duì)照組無明顯差異［MD＝-1.26，95% CI（-11.27，8.75），P ＝0.81］，聯(lián)用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者ESR 水平明顯低于對(duì)照組［MD ＝-10.68，95% CI（-15.26，-6.1），P ＜0.000 01］。詳見圖7。

圖7 兩組患者血沉水平Meta 分析森林圖Fig.7 Forest plot of Meta-analysis：The ESR levels in the two groups

2.8 安全性分析

有3 篇文獻(xiàn)［12-14］報(bào)道，不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等，均在對(duì)癥治療后消失。各研究間無異質(zhì)性（P ＝0.36，I2＝3%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)［OR ＝0.72，95% CI（0.29，1.81），P ＝0.49］。亞組分析結(jié)果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者［OR ＝1.00，95% CI（0.30，3.38），P ＝1.00］及聯(lián)用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組患者［OR ＝0.46，95% CI（0.11，1.98），P ＝0.30］不良反應(yīng)發(fā)生率均與對(duì)照組無明顯差異。詳見圖8。

圖8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta-analysis：The incidence of adverse reactions in the two groups

2.9 發(fā)表偏倚

對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組治療RF 的總有效率繪制倒漏斗圖（圖9），進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析。倒漏斗圖顯示不對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚，可能與本次Meta 分析納入文獻(xiàn)樣本量小、部分陰性結(jié)果研究未發(fā)表相關(guān)。

圖9 總有效率發(fā)表偏倚分析Fig.9 Publication bias of the total effective rate

3 討論

RA 屬中醫(yī)“痹病”范疇，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，風(fēng)、寒、濕三邪雜至合而為痹也，痹病日久入絡(luò)，治療原則當(dāng)以“祛風(fēng)散寒、通絡(luò)止痛”為主［16-18］。腰痛寧膠囊是臨床治療RA 的常用中成藥［19］，方中馬錢子可通絡(luò)、消腫、止痛，配以全蝎增加其通絡(luò)、止痛之功效，二者共為君藥；乳香辛香走躥、善活血散瘀止痛，沒藥行氣活血，兼?zhèn)浠鲋雇粗πВ矠槌妓?；土鱉蟲、僵蠶散結(jié)消腫，川牛膝活血通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨，蒼術(shù)祛風(fēng)濕，麻黃通滯散寒，共為佐藥；再配伍使藥甘草以調(diào)和諸藥；全方共奏活血化瘀、散寒通滯、溫經(jīng)通絡(luò)之功效。有研究表明，RA 為眾多因素引起的全身性自身免疫反應(yīng)性炎癥。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腰痛寧膠囊有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，能發(fā)揮多靶點(diǎn)抗炎作用［10，20-21］。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組；在縮短晨僵時(shí)間和15 m 步行時(shí)間方面，聯(lián)用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組與對(duì)照組效果相當(dāng)，單用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組較對(duì)照組更優(yōu)，這可能與隨訪時(shí)間較短、對(duì)照組藥物甲氨蝶呤尚未完全發(fā)揮療效有關(guān)；在降低CRP 水平方面，兩亞試驗(yàn)組均較對(duì)照組療效更優(yōu)；在降低RF 和ESR 水平方面，單用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組與對(duì)照組療效相當(dāng)，聯(lián)用腰痛寧膠囊試驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組；西醫(yī)治療RA 過程可能發(fā)生骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)［3-4］。本研究中兩亞試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率均與對(duì)照組相當(dāng)，表明其安全性較好。但由于Meta 分析納入文獻(xiàn)存在的局限性，臨床還需進(jìn)一步設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量RCT 研究，以提供更佳的證據(jù)支持。

本研究中納入文獻(xiàn)對(duì)具體隨機(jī)方法描述較簡略，未實(shí)施盲法及分配方案隱藏，以上因素均可導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中發(fā)生選擇性偏倚。部分研究結(jié)果數(shù)據(jù)欠完整，也在一定程度上影響了本次分析所納入數(shù)據(jù)的全面性，證據(jù)的真實(shí)性和可靠性。倒漏斗圖分析顯示存在發(fā)表偏倚，可能與部分陰性結(jié)果未發(fā)表有關(guān)。此外，研究樣本量偏小，療程不等，無長期隨訪數(shù)據(jù)等，均在一定程度上影響本研究結(jié)果。

總之，腰痛寧膠囊治療RA 的臨床研究在逐漸增多，但研究的方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高。建議今后的相關(guān)臨床研究應(yīng)詳細(xì)描述隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的方法；采用盲法和分配方案隱藏；對(duì)于退出或失訪病例應(yīng)報(bào)告處理方式等，以更高質(zhì)量的方法學(xué)研究來論證腰痛寧膠囊治療RA 的有效性及安全性。