DOS方案與SOX方案用于Ⅲ期胃癌新輔助化療的近期療效比較

張延強(qiáng) 俞鵬飛 黃靈 杜義安*

據(jù)世界衛(wèi)生組織2018年統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球胃癌每年新發(fā)病例約104萬(wàn)，居惡性腫瘤新發(fā)人數(shù)第5位，死亡人數(shù)78萬(wàn)，居惡性腫瘤死亡人數(shù)第3位［1］。而我國(guó)每年新發(fā)胃癌患者約41萬(wàn)，死亡約29萬(wàn)［2］。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，飲食習(xí)慣的改變，胃癌診療方法和策略的逐步完善，胃癌整體發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。胃癌治療的關(guān)鍵在于早期診斷和及時(shí)手術(shù)，但局部進(jìn)展期尤其是Ⅲ期胃癌患者根治術(shù)后的高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，嚴(yán)重影響患者生存時(shí)間，對(duì)其圍術(shù)期進(jìn)行放化療，以期提高胃癌治愈率，是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文比較不同新輔助化療方案的安全性和近期療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2019年3月本院應(yīng)用DOS和SOX行圍術(shù)期化療的146例局部進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料。男100例，女46例；年齡28～78歲，平均年齡（61.6±8.1）歲。31例術(shù)前化療方案為DOS方案，115例術(shù)前化療方案為SOX方案。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 DOS組：多西他賽40 mg/m2靜脈滴注，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1天；替吉奧膠囊40～60 mg/次，口服，2次/d，第1～14天，21d為1個(gè)周期。SOX組：奧沙利鉑130 mg/ m2靜脈滴注，第1天；替吉奧膠囊40～60 mg/次，口服，2次，第1～14天，21 d為1個(gè)周期。兩組患者均靜脈應(yīng)用止吐藥、保護(hù)肝功能等藥物，使用多西他賽前予以地塞米松、西咪替丁、非那根脫敏治療?；熐昂笮醒Ｒ?guī)、生化、心電圖檢查，如出現(xiàn)≥Ⅲ度不良反應(yīng)，則下個(gè)療程的化療藥物劑量減少15%～25%或更改治療方案。每2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效和每個(gè)周期觀察不良反應(yīng)。對(duì)于評(píng)估為病情進(jìn)展且不能手術(shù)的患者予以更改化療方案治療；對(duì)于可手術(shù)的患者，化療結(jié)束至少1周后行外科手術(shù)治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)及隨訪 腫瘤病灶TRG評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照Ryan標(biāo)準(zhǔn)：0：無(wú)腫瘤殘留（完全退縮）；1：僅見(jiàn)少量或單個(gè)癌細(xì)胞殘留；2：腫瘤退縮但有部分殘留；3：表示腫瘤無(wú)退縮?；煻靖狈磻?yīng)按照1997年WHO抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：分為0～Ⅳ級(jí)。無(wú)病生存期（DFS）從手術(shù)之日起，隨訪截止日期為2020年11月1日，為電話隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料用M（Q1，Q3）表示，用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 兩組性別、年齡、治療前BMI、術(shù)前化療周期、腫瘤位置、腫瘤分化程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組術(shù)前化療毒副反應(yīng)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)前化療毒副反應(yīng)比較（n）

2.3 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 近期療效 術(shù)后病灶TRG評(píng)估：DOS組化療反應(yīng)0級(jí)6例，1級(jí)7例，2級(jí)15例，3級(jí)3例，重度反應(yīng)占比為41.9%，DFS 18.5個(gè)月；SOX組化療反應(yīng)0級(jí)8例，1級(jí)15例，2級(jí)70例，3級(jí)22例，重度反應(yīng)占比20.0%，DFS 20.8個(gè)月。兩組重度反應(yīng)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（41.9%VS.20.0%，P=0.013），DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（18.5VS.20.8，P=0.233）。見(jiàn)圖1。

圖1 DFS生存曲線圖

3 討論

基于MAGIC和FNCLCC/FFCD 9703研究，圍術(shù)期化療成為大部分歐洲國(guó)家LAGC的標(biāo)準(zhǔn)治療策略［3］。德國(guó)FLOT4試驗(yàn)結(jié)果公布確立圍術(shù)期FLOT方案作為歐美國(guó)家可切除胃癌和食管胃結(jié)合部癌新的治療標(biāo)準(zhǔn)［4］。FLOT方案具有良好的效果，但由于不良反應(yīng)較大，在我國(guó)目前多應(yīng)用于一般情況允許的人群，F(xiàn)LOT方案在臨床應(yīng)用中也不斷得到改良。對(duì)于預(yù)計(jì)可切除但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的Ⅲ期病患者，為進(jìn)一步縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，提高切除率，如何更好將三藥方案應(yīng)用于合適人群是我國(guó)臨床工作中不斷摸索的方向之一。相較于鉑類和氟尿嘧啶類兩藥方案，加入多西他賽可提高療效，GASTFOX研究計(jì)劃入組506例患者探索含多西他賽和不含多西他賽方案的不良反應(yīng)及對(duì)生存期造成的影響，結(jié)果有待進(jìn)一步公布［5］。奧沙利鉑作為第三代鉑類，在胃癌中應(yīng)用普遍，薈萃分析［6］顯示，奧沙利鉑對(duì)胃癌效果同順鉑相當(dāng)，毒性更小，耐受性更好。替吉奧屬于第三代氟尿嘧啶類衍生藥，鑒于藥物基因組學(xué)的差異，亞洲人群對(duì)替吉奧的耐受性要高于歐美人群，且JOCG9912研究顯示在治療進(jìn)展期胃癌中，替吉奧單藥療效不劣于5-FU（11.3個(gè)月VS.10.8個(gè)月）［7］。

本資料結(jié)果顯示，DOS方案和SOX方案在白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、肝腎功能異常以及心臟毒性的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脫發(fā)發(fā)生率DOS組高于SOX組。脫發(fā)為紫杉醇類常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，主要造成患者的心理不適感，經(jīng)醫(yī)患溝通后多可接受。在胃癌常用的化療藥物中，多西他賽可導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，奧沙利鉑皮膚癥狀和呼吸系統(tǒng)癥狀更高，替吉奧常見(jiàn)不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)［8］。本資料中，使用多西他賽前常規(guī)予以地塞米松、西咪替丁、非那根脫敏治療，未出現(xiàn)嚴(yán)重的多西他賽過(guò)敏反應(yīng)。部分學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合多西他賽的方案可導(dǎo)致病情更為復(fù)雜的中性粒細(xì)胞減少癥［9］。本資料結(jié)果顯示，DOS方案具有良好的不良反應(yīng)耐受及并不增加圍術(shù)期并發(fā)癥。但DOS組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于SOX組（P＜0.05），考慮為DOS組入組患者多為伴隨Bulky N淋巴結(jié)的Ⅲ期胃癌，明顯的淋巴結(jié)化療后反應(yīng)導(dǎo)致的瘢痕化以及更多的術(shù)中滲出均增加手術(shù)時(shí)間。

本資料顯示，兩組化療緩解程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DOS方案具有更高的0～1級(jí)化療反應(yīng)占比。目前研究認(rèn)為，病理提示重度化療反應(yīng)的患者預(yù)后更好，pCR的患者3年OS甚至與早期相當(dāng)［10］，但本資料中，兩組中位無(wú)病生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前有關(guān)三藥和兩藥應(yīng)用于圍術(shù)期化療的隨機(jī)對(duì)照研究同樣無(wú)陽(yáng)性結(jié)果，JCOG1002研究顯示，三藥較兩藥未顯示R0切除獲益，其中5年生存率有待進(jìn)一步隨訪比較［11］。日本JCOG1302A研究顯示在臨床分期Ⅲ期胃癌中，病理Ⅲ期占比為87.7%，不推薦cT3/T4作為新輔助化療前評(píng)估評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，推薦cT3/T4和cN1/N2/N3作為新輔助化療標(biāo)準(zhǔn)［12］。本資料中，術(shù)前新輔助化療多選擇淋巴結(jié)明顯腫大，預(yù)期R0切除切除困難患者，其中DOS組入組患者多為伴隨Bulky N淋巴結(jié)的Ⅲ期胃癌，這是否導(dǎo)致兩組間DFS無(wú)差異有待進(jìn)一步研究。另外，部分日本學(xué)者認(rèn)為術(shù)前DOS方案可能對(duì)于合并廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌療效更好，本資料中，DOS組顯示更高的重度化療反應(yīng)占比，LORENZEN［13］等認(rèn)為，pCR患者雖然在OS方面無(wú)明顯獲益，但與腫瘤相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，重度化療反應(yīng)能否得到生存獲益尚需前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)去探索。吳瓊［14］等研究顯示，對(duì)于ⅢC期患者應(yīng)用DOS方案術(shù)后輔助可使患者獲益，但對(duì)于新輔助化療人群，術(shù)后如何完成化療可能是更需要考慮的方向，韓國(guó)的PRODIGY研究中術(shù)后輔助化療采用替吉奧單藥方案擁有較好的完成度，對(duì)于亞洲人群，三藥方案新輔助化療手術(shù)后化療方案的調(diào)整亦是需要探索的方向。

綜上所述，對(duì)于Ⅲ期胃癌，多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案可使患者獲得更高的病理緩解程度，目前回顧性分析研究多認(rèn)為更高的病理緩解程度給患者帶來(lái)生存獲益，本研究結(jié)果提示可能需進(jìn)一步篩選DOS方案合適人群以及選擇合適的術(shù)后化療方案；另外，多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案具有良好的不良反應(yīng)耐受，不增加圍手術(shù)期并發(fā)癥，近期療效不劣于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案。