基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的中醫(yī)藥干預(yù)胃黏膜腸上皮化生、異型增生研究可視化分析

李萌 于靖文,2 丁媛,2 夏晨曦 王少麗 劉震

（1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院,北京 100053;2 北京中醫(yī)藥大學(xué)）

胃癌預(yù)后較差，我國(guó)已成為胃癌高發(fā)國(guó)家，有數(shù)據(jù)指出2018 年我國(guó)胃癌發(fā)病例數(shù)超過(guò)全球總數(shù)的70%〔1〕。對(duì)于胃癌的形成，目前學(xué)界內(nèi)普遍認(rèn)可由Correa 等〔2〕提出的胃癌進(jìn)展過(guò)程，包括:正常胃黏膜、慢性淺表性胃炎（CAG）、慢性萎縮性胃炎（IM）、腸上皮化生（Dys）、異型增生、胃癌六個(gè)階段。胃癌的病因尚不十分明確，因此圍繞病因開(kāi)展一級(jí)預(yù)防具有一定的難度〔3〕。而由于IM 和Dys 屬于胃癌進(jìn)展過(guò)程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，具有一定的癌變風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)兩者開(kāi)展積極治療，是防治早期胃癌的關(guān)鍵措施〔4〕。IM、Dys 作為病理學(xué)名詞，常常在CAG 的基礎(chǔ)上產(chǎn)生〔5〕，目前已成為胃癌二級(jí)預(yù)防的重要組成部分，受到廣泛的關(guān)注和研究〔6〕?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前對(duì)于IM、Dys 尚缺乏有效的干預(yù)方法和治療藥物〔7〕。而中醫(yī)藥治療由于具有選方靈活、標(biāo)本兼顧、副作用小等特點(diǎn)，可以有效改善患者癥狀、減輕胃黏膜表現(xiàn)〔8〕，在IM、Dys 的治療過(guò)程中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)〔9〕。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)文獻(xiàn)特征進(jìn)行計(jì)量研究，從而明確相關(guān)研究的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)的學(xué)科，文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法也被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，例如醫(yī)史文獻(xiàn)研究、用藥規(guī)律分析、教學(xué)質(zhì)量評(píng)估等方面〔10〕。CiteSpace 是一款根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建知識(shí)圖譜，進(jìn)而分析研究領(lǐng)域內(nèi)熱點(diǎn)和前沿問(wèn)題的可視化軟件，于2004 年首次推出就引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注，目前在信息技術(shù)、生命科學(xué)等領(lǐng)域內(nèi)得到廣泛應(yīng)用〔11〕。通過(guò)檢索發(fā)現(xiàn)目前缺少關(guān)于IM、Dys 的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究。本文將通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，利用CiteSpace 軟件，對(duì)國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥干預(yù)胃黏膜IM、Dys 相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析及可視化展示，使后續(xù)研究者能夠快速掌握本領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)，方便其開(kāi)展研究工作。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象:胃黏膜IM、Dys；②研究方法:臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究、理論探討、名醫(yī)驗(yàn)案、臨床指南、綜述等方法；③干預(yù)措施:利用中醫(yī)藥方法進(jìn)行干預(yù)，包括:中草藥、中成藥、針灸、推拿等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①期刊目錄、科普文章、人物介紹、醫(yī)藥廣告等；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（僅保留最早發(fā)表的文獻(xiàn)）；③灰色文獻(xiàn)，如學(xué)位論文、會(huì)議論文。

1.3 文獻(xiàn)檢索 以中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)作為文獻(xiàn)檢索來(lái)源，檢索詞:腸上皮化生、異型增生、胃癌前病變、萎縮性胃炎、中醫(yī)、中藥，限定檢索時(shí)間:自建庫(kù)起至2020 年12 月31 日，選擇文獻(xiàn)類型為“期刊文獻(xiàn)”，選擇語(yǔ)言為“中文”。共檢索到1 108 篇文獻(xiàn)，逐一閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要、全文，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工篩選，剔除不符合要求文獻(xiàn)50 篇，最終納入文獻(xiàn)1 058 篇。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.4.1 數(shù)據(jù)提取 利用CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)，勾選納入文獻(xiàn)的作者、發(fā)表時(shí)間、關(guān)鍵字等信息后，以Refworks 格式導(dǎo)出，同時(shí)將文件以“download_XX”形式命名，通過(guò)CiteSpaceV 轉(zhuǎn)換成軟件自身能夠識(shí)別的文件格式。

1.4.2 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化 為避免同一研究機(jī)構(gòu)的不同名稱對(duì)結(jié)果的干擾，方便統(tǒng)計(jì)分析，人工將機(jī)構(gòu)名稱進(jìn)行簡(jiǎn)化和合并處理，例如將“河北省中醫(yī)院消化內(nèi)科”簡(jiǎn)化為“河北省中醫(yī)院”，將“江蘇省中醫(yī)院”“南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院”進(jìn)行合并。為使統(tǒng)計(jì)結(jié)果更具有代表性，將含義相近的關(guān)鍵詞進(jìn)行合并，例如將“萎縮性胃炎”“胃炎，萎縮性”合并為“慢性萎縮性胃炎”，將“中醫(yī)藥”“中醫(yī)藥治療”合并為“中醫(yī)藥療法”。

1.4.3 軟件處理 利用Excel 軟件對(duì)發(fā)文量、作者、研究機(jī)構(gòu)、期刊、基金進(jìn)行計(jì)量統(tǒng)計(jì)。通過(guò)CiteSpaceV 進(jìn)行共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)、聚類、關(guān)鍵詞突現(xiàn)的可視化展示，在進(jìn)行具體設(shè)置時(shí)，將時(shí)間設(shè)置為1986～2020 年，時(shí)間分區(qū)為1 年，選擇Top N，閾值設(shè)置為50，根據(jù)實(shí)際需要選擇裁剪方式，使圖譜顯示更為清晰簡(jiǎn)潔。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量 除個(gè)別年份發(fā)文量出現(xiàn)波動(dòng)外，整體呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，其中1998 年發(fā)文量首次突破20 篇，2017 年達(dá)到歷史最高值92 篇。

2.2 文獻(xiàn)來(lái)源 納入研究的1 058 篇文獻(xiàn)分別來(lái)自國(guó)內(nèi)的225 種期刊。發(fā)文量≥20 篇的期刊共11種，發(fā)表文獻(xiàn)339 篇，占文獻(xiàn)總數(shù)的32.04%。發(fā)文量居前五位的期刊復(fù)合影響因子均超過(guò)1.0，其中最高的為中醫(yī)雜志。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)藥干預(yù)胃黏膜IM、Dys文獻(xiàn)期刊分布(發(fā)文量≥20 篇)

2.3 作者合作網(wǎng)絡(luò) 統(tǒng)計(jì)作者發(fā)文量，共有9 位作者發(fā)文量≥20 篇，見(jiàn)表2。選擇作者節(jié)點(diǎn)構(gòu)建作者合作網(wǎng)絡(luò)得出，以劉啟泉、謝晶日、潘華峰、楊晉翔為核心構(gòu)成了該領(lǐng)域的主要合作群體。

表2 中醫(yī)藥干預(yù)胃黏膜IM、Dys 文獻(xiàn)作者情況(發(fā)文量≥20 篇)

2.4 研究機(jī)構(gòu) 發(fā)文量排名前5 位的研究機(jī)構(gòu)分別為河北省中醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)、江蘇省中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)，同時(shí)不同地區(qū)研究機(jī)構(gòu)之間缺乏一定的聯(lián)系。

2.5 基金資助 納入研究文獻(xiàn)中課題基金資助553 篇（52.27%）。國(guó)家自然科學(xué)基金161 篇，河北省中醫(yī)藥管理局科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目21 篇，全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目19 篇，江蘇省中醫(yī)藥管理局基金資助項(xiàng)目16 篇，河北省中醫(yī)藥管理局資助項(xiàng)目15 篇，寧夏高等學(xué)?？茖W(xué)研究項(xiàng)目12 篇，廣東省自然科學(xué)基金11 篇，寧夏回族自治區(qū)自然科學(xué)基金10 篇，山東省自然科學(xué)基金9 篇，黑龍江省博士后科研啟動(dòng)基金8 篇。

2.6 關(guān)鍵詞共線分析 在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中提取頻次排名前20 的關(guān)鍵詞，見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)藥干預(yù)胃黏膜IM、Dys 相關(guān)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞匯總(頻次排名前20 位)

2.7 關(guān)鍵詞聚類分析 通過(guò)關(guān)鍵詞聚類分析，可以發(fā)現(xiàn)研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，從而預(yù)測(cè)其發(fā)展趨勢(shì)。在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，利用CiteSpace 軟件的對(duì)數(shù)似然率算法（LLR）對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，共獲得中醫(yī)藥干預(yù)IM、Dys 領(lǐng)域的12 個(gè)聚類，軟件計(jì)算得出該聚類的模塊性指數(shù)（Q 值）＞0.3、輪廓性指數(shù)（S 值）＞0.5，進(jìn)一步提示了本次聚類的合理性。按照聚類的規(guī)模進(jìn)行排序，排名前十位的聚類見(jiàn)表4。其中聚類號(hào)的數(shù)字越小，代表該聚類的規(guī)模越大。

表4 聚類信息表

2.8 突現(xiàn)詞分析 通過(guò)CiteSpace 軟件進(jìn)行突現(xiàn)詞分析，見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示:①持續(xù)時(shí)間超過(guò)5 年的突現(xiàn)詞有:異型增生、腸化生、不典型增生癌前狀態(tài)、胃腫瘤；②持續(xù)到目前的突現(xiàn)詞有:臨床經(jīng)驗(yàn)、胃復(fù)春、幽門(mén)螺旋桿菌。

圖1 中醫(yī)藥干預(yù)胃黏膜IM、Dys 相關(guān)文獻(xiàn)突現(xiàn)詞

3 討論

從發(fā)文量來(lái)看，過(guò)去的30 余年里發(fā)文量呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，通過(guò)對(duì)各時(shí)間段文獻(xiàn)的回顧發(fā)現(xiàn)涉及研究方法逐漸趨于多元化，同時(shí)結(jié)合期刊刊文量及課題資助情況，可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)胃黏膜IM、Dys 領(lǐng)域已經(jīng)得到科研機(jī)構(gòu)、雜志社、國(guó)家等諸多方面的關(guān)注和重視，可以預(yù)測(cè)在未來(lái)幾年本領(lǐng)域的文獻(xiàn)數(shù)量還將迎來(lái)新的高峰。

從發(fā)文作者來(lái)看，大體形成了以劉啟泉、謝晶日、潘華峰、楊晉翔為代表的主要研究團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部成員之間的學(xué)術(shù)聯(lián)系較多。通過(guò)對(duì)具體文獻(xiàn)的分析，可以發(fā)現(xiàn)不同研究團(tuán)隊(duì)的學(xué)術(shù)特點(diǎn)與研究方向。如劉啟泉團(tuán)隊(duì)認(rèn)為熱毒、血瘀是IM 和Dys 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)，提出了解毒活血法的基本治法和冬雪消解毒活血湯、歸蓮活血解毒方等方劑〔12～14〕。謝晶日?qǐng)F(tuán)隊(duì)認(rèn)為IM 和Dys 起病多虛實(shí)夾雜，治療時(shí)應(yīng)標(biāo)本兼顧，提出益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的治法〔15〕。但需要關(guān)注的是本領(lǐng)域核心作者較少，且不同團(tuán)隊(duì)之間缺少學(xué)術(shù)交流，這些因素都不利于本領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研究。

在研究機(jī)構(gòu)方面，發(fā)文量較多的機(jī)構(gòu)多集中在東部沿海地區(qū)，例如河北、天津、廣東等，且以省級(jí)單位為主，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的參與度相對(duì)較低，這可能與省級(jí)單位課題基金豐厚、醫(yī)療資源豐富、儀器設(shè)備先進(jìn)等因素有關(guān)；同一地區(qū)機(jī)構(gòu)之間的合作較多，例如南京中醫(yī)藥大學(xué)與江蘇省中醫(yī)院，不同地區(qū)的機(jī)構(gòu)之間缺乏一定的聯(lián)系，形成了顯著的學(xué)術(shù)壁壘。

結(jié)合關(guān)鍵詞頻次及突現(xiàn)詞出現(xiàn)時(shí)間，可以預(yù)測(cè)“細(xì)胞凋亡”“幽門(mén)螺旋桿菌”“臨床經(jīng)驗(yàn)”成為中醫(yī)藥干預(yù)胃黏膜IM、Dys 領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿問(wèn)題。

細(xì)胞凋亡不僅在維持人體正常生理功能中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也參與腫瘤的形成過(guò)程〔16〕。有學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是中醫(yī)藥防治胃癌的關(guān)鍵機(jī)制之一〔17〕，研究發(fā)現(xiàn)單味中藥或者中藥復(fù)方可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到干預(yù)胃黏膜IM、Dys 的目的〔18〕。如養(yǎng)正散結(jié)湯可能通過(guò)上調(diào)抑癌性miRNA let-7a、miR-7 的表達(dá)，從而達(dá)到抑制MC 細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡的目的〔19〕。黃芪多糖可通過(guò)下調(diào)IM、Dys 模型大鼠p53、P65、VEGF 蛋白表達(dá)水平，降低細(xì)胞凋亡指數(shù)，從而控制疾病進(jìn)展〔20〕。Hp 感染可對(duì)胃黏膜造成損害，進(jìn)而誘發(fā)IM、Dys 的出現(xiàn)，增加胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔21〕。有研究進(jìn)一步探索IM、Dys 中醫(yī)各證型與Hp 感染率相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)胃陰不足和胃絡(luò)瘀阻證Hp感染率相對(duì)較低〔22〕。也有部分臨床試驗(yàn)圍繞Hp、IM、Dys 開(kāi)展，例如默雪梅等〔23〕發(fā)現(xiàn)化濁解毒方可以有效改善Hp 相關(guān)CAG 伴IM 患者的臨床癥狀，同時(shí)具有根除Hp 的作用。王灼慧等〔24〕發(fā)現(xiàn)六君子加減方可以有效改善HP 根除后CAG 伴IM 患者的胃黏膜病理變化，且用藥安全性較高。

中醫(yī)大夫在醫(yī)學(xué)實(shí)踐過(guò)程中，通過(guò)將前人經(jīng)驗(yàn)與個(gè)人感悟相結(jié)合，匯聚成豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，這些經(jīng)驗(yàn)總結(jié)是中醫(yī)的寶貴財(cái)富，撰寫(xiě)經(jīng)驗(yàn)類文章成為傳播學(xué)術(shù)思想和促進(jìn)中醫(yī)藥傳承發(fā)展的必要手段?！芭R床經(jīng)驗(yàn)”作為近5 年開(kāi)始出現(xiàn)的突現(xiàn)詞，表明正在得到相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的重視。而中醫(yī)藥作為干預(yù)IM、Dys 的有力手段，具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)，目前對(duì)于疾病的病因病機(jī)及辨證分型，不同的中醫(yī)專家擁有各自不同的見(jiàn)解。如研究認(rèn)為IM 的常見(jiàn)證型為濕熱蘊(yùn)結(jié)證，祛除濕熱、保護(hù)黏膜、尋找特效藥物是治療的關(guān)鍵，在治療時(shí)擅長(zhǎng)使用蒲公英、白花蛇舌草、山茱萸三藥進(jìn)行治療〔25〕。研究在治療IM 時(shí)首創(chuàng)“濁毒理論”，認(rèn)為脾胃虛弱、濁氣犯胃是疾病發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)，在治療時(shí)擅長(zhǎng)使用蟲(chóng)類藥物以化濁解毒，如水蛭、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)等，同時(shí)通過(guò)藥物毒性，可以一定程度上逆轉(zhuǎn)胃黏膜病理表現(xiàn)〔26〕。