血清COX-2、TGF-β1 水平與老年急性髓系白血病患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后的相關(guān)性

高雅君 （唐山市工人醫(yī)院,河北 唐山 063000）

中西醫(yī)結(jié)合法能夠在為老年急性髓系白血病（AML）患者實(shí)施全身治療的同時(shí)聯(lián)合實(shí)施其他中醫(yī)治療，如健脾益腎治療，這種聯(lián)合治療可減少老年AML 患者的輸血量，利于后續(xù)治療的順利實(shí)施，提高整體治療效果。但AML 因早期癥狀不明顯，且發(fā)病隱匿，多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，治療難度增加，即便是符合治療適應(yīng)證，也仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)預(yù)后不良情況，特別是老年患者。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)老年AML 患者治療后預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)尤為關(guān)鍵。既往研究證實(shí)，有骨髓性疾病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等均是老年AML 治療預(yù)后不良的影響因素，但這些指標(biāo)并不能在早期對(duì)老年AML 患者治療預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化分析〔1〕。環(huán)氧化酶（COX）-2 已被研究證實(shí)對(duì)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展具有促進(jìn)作用，且與腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)〔2〕。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1 屬于TGF-β 超家族，不僅能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，且能夠促進(jìn)細(xì)胞分化〔3〕。文獻(xiàn)指出，TGF-β 不僅對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用，且能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)〔4〕。本研究擬分析血清COX-2、TGF-β1 與老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻選取2017 年1 月至2020 年1 月唐山市工人醫(yī)院接受中西醫(yī)結(jié)合治療的80 例老年AML 患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①AML 符合《成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血病）中國(guó)診療指南（2011 年版）》〔5〕內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②接受中西醫(yī)結(jié)合治療；③年齡≥60 周歲；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3 個(gè)月；⑤AML 首次發(fā)病者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心、肝、腎等器官功能不全或衰竭者；②合并惡性腫瘤；③合并嚴(yán)重傳染性疾病或感染性疾病；④合并免疫系統(tǒng)性疾病或其他血液系統(tǒng)疾病者；⑤既往有骨髓髓系細(xì)胞的腫瘤性疾病史或骨髓增殖性腫瘤病史者；⑥因治療導(dǎo)致的AML 者；⑦伴有影響預(yù)后的染色體核型或分子學(xué)標(biāo)志者。80 例老年AML 患者中男40 例，女40 例；年齡61～73 歲，平均69.00（67.00，70.00）歲；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病43 例。

1.2 治療方法 全部患者接受中西醫(yī)結(jié)合治療，西醫(yī)治療方案:CAG 化療方案:阿糖胞苷、阿克拉霉素；當(dāng)血紅蛋白＜60 g/L、血小板＜20×109/L，酌情調(diào)整阿糖胞苷的用藥頻率或總量，配合輸注紅細(xì)胞懸液及去白細(xì)胞單采血小板對(duì)癥處理，待血象穩(wěn)定可繼續(xù)實(shí)施原方案治療，每3 周為1 個(gè)化療周期，共化療2 個(gè)療程；同時(shí)對(duì)患者實(shí)施中醫(yī)健脾益腎法治療，自擬健脾益腎中藥加減方:黨參30 g、黃芪30 g、茯苓15 g、白術(shù)15 g、薏苡仁20 g、熟地黃20 g、黃精20 g、菟絲子20 g、女貞子20 g、補(bǔ)骨脂20 g；將以上中藥材用1 000 ml 水熬制至200～250 ml，分早、中、晚飯后30 min 服用。方藥加減:中焦氣滯者加砂仁、陳皮，腹脹積滯者加用焦山碴、炒麥芽；睡眠欠佳者加用龍眼肉；嘔吐明顯者加旋覆花；熱毒熾盛者加白花蛇舌草；血小板較低或伴出血者加茜草、小薊、地榆、仙鶴草等。全部治療2 個(gè)療程。

1.3 預(yù)后評(píng)估及分組方法 治療2 個(gè)療程，參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》〔6〕評(píng)估療效，以療效評(píng)價(jià)預(yù)后，完全緩解:治療后，患者癥狀體征消失，無感染、貧血、出血、白血病細(xì)胞浸潤(rùn)等癥狀體征；血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，無白血病細(xì)胞，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血紅蛋白（Hb）＞100 g/L，血小板（PLT）≥100×109/L；行骨髓穿刺顯示骨髓原粒細(xì)胞（原單核細(xì)胞+幼單核細(xì)胞）≤5%，巨細(xì)胞與紅細(xì)胞顯示正常，無髓外白血病。部分緩解:治療后，行骨髓穿刺顯示骨髓原粒細(xì)胞（原單核細(xì)胞+幼單核細(xì)胞）為6%～20%，癥狀體征或血常規(guī)有1 項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)；未緩解:治療后，患者癥狀體征、血常規(guī)檢查結(jié)果、骨髓穿刺結(jié)果均未達(dá)到完全緩解及部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。將完全緩解+部分緩解的患者納入預(yù)后良好組，剩余患者納入預(yù)后不良組?，F(xiàn)在使用的是第4版標(biāo)準(zhǔn)，部分緩解:①體征:各項(xiàng)臨床體征改善；②血常規(guī):血常規(guī)檢查中有一項(xiàng)未達(dá)到完全緩解；③骨髓細(xì)胞學(xué):原粒細(xì)胞（Ⅰ型+Ⅱ型）、原始單核+幼稚單核細(xì)胞為6%～20%。

1.4 基線資料收集方法 采用醫(yī)院自制基線資料調(diào)查量表調(diào)查兩組一般資料，Cronbach α 系數(shù)為0.86，重測(cè)效度為0.88，包括年齡、性別（男、女）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常值為（4.0～10.0）×109/L，異于正常值可判定為白細(xì)胞計(jì)數(shù)異?！场⒑喜⒅袠猩窠?jīng)系統(tǒng)白血病〔參照《中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2016 年版）》〔7〕〕、抗生素使用（有、無）、脾腫大（經(jīng)多普勒彩色超聲檢查）。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 于患者接受治療當(dāng)天早晨抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，使用TD5A 自動(dòng)脫蓋離心機(jī)（長(zhǎng)沙英泰儀器有限公司）離心取血清，以3 500 r/min 離心10 min 后取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清COX-2、TGF-β1 水平，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 軟件進(jìn)行Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、雙變量Spearman 直線相關(guān)性分析及Logistic 回歸分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線檢驗(yàn)主要指標(biāo)預(yù)測(cè)老年AML 患者中西醫(yī)治療預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，以曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)，AUC≤0.50:無預(yù)測(cè)價(jià)值，0.50 ＜AUC ≤0.70:預(yù)測(cè)價(jià)值較低，0.70 ＜AUC≤0.90:預(yù)測(cè)價(jià)值中等，AUC ＞0.90:預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況 經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療2 個(gè)療程，預(yù)后良好41 例（51.25%），其中完全緩解10 例，部分緩解31 例；預(yù)后不良39 例（48.75%）。

2.2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組年齡、性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、抗生素使用、脾腫大差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；預(yù)后不良組血清COX-2 水平高于預(yù)后良好組，TGF-β1 水平低于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表1。

表1 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較〔n(%)〕

2.3 各指標(biāo)與老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后關(guān)系的Logistic 回歸分析 將老年AML 患者治療前血清COX-2、TGF-β1 水平分別作為自變量，預(yù)后情況作為因變量（1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好），經(jīng)二元回歸分析后將2.2 中全部資料納入，建立多元Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示，治療前血清COX-2、TGFβ1 水平與老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良有關(guān)，COX-2 高表達(dá)、TGF-β1 低表達(dá)可能是老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

表2 各指標(biāo)與老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后關(guān)系的Logistic 回歸分析結(jié)果

2.4 各指標(biāo)預(yù)測(cè)老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的效能分析 將老年AML 患者治療前血清COX-2、TGF-β1 水平分別作為檢驗(yàn)變量，預(yù)后情況作為狀態(tài)變量（1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好），繪制ROC 曲線（見圖1），結(jié)果顯示，治療前血清COX-2、TGF-β1 水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC 均＞0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值均較理想，且以聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最佳。依據(jù)ROC 曲線得出，治療前血清COX-2、TGF-β1 水平臨界值分別為54.355 ng/L、50.010 pg/ml，在該臨界值水平下取特異度、敏感度。見表3。

表3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)效能分析結(jié)果

圖1 各指標(biāo)預(yù)測(cè)老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的ROC 曲線

2.5 老年AML 患者血清COX-2 水平與TGF-β1 水平的相關(guān)性 老年AML 患者血清COX-2 水平與TGF-β1 水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.420，P＜0.001），見圖2。

圖2 老年AML 患者血清COX-2 水平與TGF-β1水平間的相關(guān)性散點(diǎn)

3 討論

作為一種惡性細(xì)胞疾病，AML 具有高病死率特點(diǎn)?；熓乾F(xiàn)階段AML 主要的治療手段之一，由于化療藥物為細(xì)胞毒藥物，易對(duì)大部分器官、組織造成不同程度的損傷，增加毒副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年患者，因此臨床多采用中西醫(yī)結(jié)合治療〔8，9〕。但因老年患者常合并多種基礎(chǔ)性疾病，對(duì)治療耐受性差，患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)仍較高。

研究指出，老年AML 患者經(jīng)有效治療后仍有51.00%的患者預(yù)后較差〔10〕。本研究結(jié)果與上述研究相近，表明部分老年AML 患者在接受中西醫(yī)結(jié)合治療后仍有預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究著重分析可能與老年AML 患者治療后預(yù)后不良有關(guān)的因子。作為一種雙功能酶，COX-2 能夠催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，引發(fā)并加重體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度，進(jìn)而為腫瘤細(xì)胞的侵襲創(chuàng)造條件〔11〕。作為多肽類細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，TGF-β1 不僅能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育及代謝活動(dòng)，且可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖〔12〕。本研究初步推測(cè)血清COX-2、TGF-β1 異常表達(dá)可能與老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后有關(guān)。分析可能的原因，COX-2 不僅參與腫瘤組織、細(xì)胞的血管新生，且可在結(jié)合前列腺素產(chǎn)物后進(jìn)一步加速腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸的合成速度，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，繼而影響治療的整體獲益，導(dǎo)致不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加〔13，14〕。同時(shí)，COX-2 還能直接抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制，影響腫瘤凋亡，間接對(duì)治療產(chǎn)生影響，導(dǎo)致不良預(yù)后發(fā)生〔15〕。TGF-β1 能夠增加血管通透性，使血管收縮，影響腫瘤細(xì)胞增殖〔16〕。此外，有諸多研究顯示，TGF-β1 在乳腺癌、腸癌組織中呈低表達(dá)狀態(tài)，可通過改變腫瘤組織內(nèi)微環(huán)境，抑制腫瘤新生〔17，18〕。因此，當(dāng)老年AML 患者體內(nèi)TGF-β1 呈低表達(dá)時(shí)提示腫瘤存在增殖風(fēng)險(xiǎn)，也可能提示患者病情惡性程度相對(duì)與嚴(yán)重，因此即便是為患者實(shí)施合理的中西醫(yī)結(jié)合治療也無法很好獲益，影響治療效果，導(dǎo)致預(yù)后不良發(fā)生。

本研究結(jié)果證實(shí)，老年AML 患者治療前血清COX-2、TGF-β1 不僅是中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子，且可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵標(biāo)志物。上述結(jié)果也表明，未來臨床若早期監(jiān)測(cè)老年AML 患者治療前血清COX-2、TGF-β1 表達(dá)有異常，可在治療原發(fā)病的同時(shí)實(shí)施合理干預(yù)，如對(duì)患者實(shí)施免疫、抗炎等治療，以改善患者的血清COX-2、TGF-β1 水平，可能對(duì)提高治療效果，降低患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)有積極意義。此外，本研究還說明老年AML 患者治療前血清COX-2 水平與TGF-β1 可能存在一定聯(lián)系，兩者可能相互影響、相互作用，共同參與了老年AML 患者治療后預(yù)后不良的發(fā)生，但具體關(guān)系的機(jī)制尚不清楚，且尚不能根據(jù)此次研究結(jié)果推斷上述指標(biāo)在疾病中的關(guān)系，具體結(jié)論還需要在未來增加樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間并查閱大量文獻(xiàn)加以驗(yàn)證。

綜上，血清COX-2、TGF-β1 水平與老年AML 患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后有關(guān)，可能是患者治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子，對(duì)預(yù)測(cè)患者治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值。