基因檢測(cè)選擇靶向治療對(duì)肝癌預(yù)后及療效評(píng)估的臨床價(jià)值

蔡一峰 劉麗媚 何天生 （惠州市中大惠亞醫(yī)院 普外科,廣東 惠州 5608; 放射科）

肝癌是一種多基因參與、多因素介導(dǎo)、病理機(jī)制復(fù)雜的惡性腫瘤。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年新增肝癌病例約85 萬例、死亡病例約80 萬例，其中肝細(xì)胞癌是全世界最高發(fā)的肝癌類型，占原發(fā)性肝癌總數(shù)的75.0%～90.0%〔1～4〕。本文探討基因檢測(cè)選擇靶向治療對(duì)肝癌的預(yù)后及療效評(píng)估的臨床價(jià)值。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月至2020 年6 月惠州市中大惠亞醫(yī)院收治的肝癌患者40 例，男33例，女7 例，年齡30～76 歲，平均（54.85±11.28）歲，根據(jù)治療方式分為對(duì)照組及治療組各20 例。對(duì)照組:中國肝癌分期（CNLC）Ⅲ期14 例，CNLC Ⅳ期6 例；治療組:CNLC Ⅲ期15 例，CNLC Ⅳ期5 例。兩組性別、年齡、腫瘤分期等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法 對(duì)照組接受傳統(tǒng)治療（包括手術(shù)、介入）。治療組接受傳統(tǒng)治療聯(lián)合靶向治療，靶向藥物選擇同基因檢測(cè)結(jié)果所提示的敏感靶向藥物。用藥劑量根據(jù)患者不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，維持治療6 個(gè)月以上。通過衡量實(shí)體瘤緩解的mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)（CT 或MR 動(dòng)脈期增強(qiáng)的存活腫瘤負(fù)荷），比較對(duì)照組（傳統(tǒng)治療，不接受靶向藥物治療）和治療組（傳統(tǒng)治療+同一檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行基因檢測(cè)并接受靶向藥物治療）的客觀有效率（ORR）:完全緩解（CR）+部分緩解（PR），疾病控制率（DCR:ORR+SD），疾病穩(wěn)定（SD），疾病進(jìn)展（PD）等指標(biāo)。對(duì)兩組甲胎蛋白（AFP）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）指標(biāo)的治療前后對(duì)比，并注意跟蹤隨訪治療組治療1、3、6 個(gè)月復(fù)查AFP、ALB、ALT、TBIL 等指標(biāo)變化，進(jìn)行對(duì)比，了解接受靶向治療期間病情演變情況，即腫瘤進(jìn)展情況及緩解程度。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)患者治療前后判斷療效，mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)〔5，6〕:CR，所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失；PR，目標(biāo)病灶的直徑綜合縮小≥30%；SD，縮小未達(dá)PR 或增加未到PD；PD，目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。治療前及治療后，采集兩組空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)AFP 水平。用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALB、TBIL、ALT 指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間、組內(nèi)比較均采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組ORR、DCR、PD、SD 比較 治療組ORR、DCR 顯著高于對(duì)照組，PD 顯著低于對(duì)照組（均P＜0.05）；治療組SD 低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組ORR、DCR、PD、SD 比較〔n(%),n=20〕

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組AFP、ALB、ALT、TBIL 水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后3 個(gè)月，兩組ALB、ALT 水平均顯著低于治療前（均P＜0.05）；治療組AFP、ALB、ALT、TBIL 水平顯著低于治療前（P＜0.05）；治療組ALT、TBIL 水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組ALB 水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 治療組接受靶向治療1、3、6 個(gè)月后AFP、ALB、ALT、TBIL 水平變化 治療1、3、6 個(gè)月后AFP、ALT、TBIL 水平均有下降，ALB 水平變化較小。治療組治療3、6 個(gè)月AFP、ALT、TBIL 水平與治療1個(gè)月比較均顯著下降（P＜0.05），而治療3 個(gè)月與治療6 個(gè)月比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組AFP 及肝功能指標(biāo)治療前后比較〔M(P25,P75),,n=20〕

表2 兩組AFP 及肝功能指標(biāo)治療前后比較〔M(P25,P75),,n=20〕

1）治療后3 個(gè)月與治療前比較；2）治療后3 個(gè)月與治療后1 個(gè)月比較；3）治療后6 個(gè)月與治療1 個(gè)月比較；4）治療后6 個(gè)月與治療后3 個(gè)月比較

3 討論

中國是肝癌的高發(fā)區(qū)，每年新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)均占全球的50%以上〔7〕，患者的總體5 年生存率不到5%〔8〕。肝癌的治療方法有多種，經(jīng)證實(shí)具有生存獲益的主要有手術(shù)切除、肝移植、化學(xué)藥物治療（化療）、放射治療（放療）、射頻消融、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和靶向藥物治療等〔9，10〕，其中手術(shù)是治療肝癌的最佳方法，但是肝癌患者在初期并沒有較為明顯的癥狀，而原發(fā)性肝癌患者的病情發(fā)展相對(duì)較快，患者一經(jīng)確診就已經(jīng)是中晚期〔11～13〕。所以臨床常見患者已經(jīng)失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)或不符合手術(shù)條件，被迫使用其他的姑息性治療方法，如介入治療、放射療法、分子靶向治療和局部治療等。其中生物靶向治療是這部分患者的首選治療方法〔14〕。針對(duì)細(xì)胞增殖特點(diǎn)研發(fā)的抗腫瘤化療藥物，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也殺死人體內(nèi)正常增殖更新的細(xì)胞，毒副作用嚴(yán)重，僅能非常有限地延長生存期。隨著人類對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)達(dá)到分子生物學(xué)水平，基因組測(cè)序技術(shù)得到廣泛應(yīng)用，研究者對(duì)肝癌基因組特性有了更深一步了解，許多信號(hào)通路中相關(guān)基因的突變與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。現(xiàn)在腫瘤治療有越來越多的靶向藥物可供選擇〔15〕，截至目前，除了索拉非尼、侖伐替尼，還有瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗獲批晚期肝癌的二線治療〔16，17〕，目前非特異性的多靶點(diǎn)藥物索拉非尼和侖伐替尼是中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，但索拉非尼和侖伐替尼并不能精確肝癌的主要突變類型，不能直接作為有效的藥物靶點(diǎn)，不是對(duì)每一例肝癌患者有療效，超過半數(shù)患者對(duì)靶向治療完全無響應(yīng)〔15〕，當(dāng)然那是在基因檢測(cè)相對(duì)普及之前。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，其可發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的基因突變，通過對(duì)突變類型的分析，可確定是否存在可供精確打擊的靶位點(diǎn)。通過基因檢測(cè)選擇針對(duì)性靶向藥物治療才能達(dá)到個(gè)體化治療效果，也是因?yàn)橛辛嘶驒z測(cè)手段，進(jìn)而避免不具有藥物所針對(duì)的基因突變患者給予不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。靶向治療正是瞄?zhǔn)了腫瘤細(xì)胞失控的原因，利用小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質(zhì)特異性對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物行為進(jìn)行干預(yù)，從而抑制腫瘤發(fā)展。靶向治療的最終目標(biāo)是只殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞、組織無影響，這是腫瘤治療的最高境界。腫瘤的發(fā)生與基因突變有密切關(guān)系，近些年興起的通過基因測(cè)序找到腫瘤基因突變的靶點(diǎn)，再以有針對(duì)性的靶向藥物進(jìn)行精確“打擊”，然后通過療效監(jiān)控腫瘤標(biāo)志物精準(zhǔn)跟蹤治療效果，也有助于隨時(shí)調(diào)整治療方案，這就是現(xiàn)在典型的精準(zhǔn)醫(yī)療治療腫瘤的全過程。

靶向治療是腫瘤精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向，不同靶向藥物的療效需要客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行療效的判定，而要達(dá)到個(gè)體化的治療。相比傳統(tǒng)的治療手段，具有更好的分子靶向性，能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷，不易產(chǎn)生耐藥，安全性和耐受性好〔18〕。目前的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)提示:腫瘤靶向治療藥物的評(píng)價(jià)將會(huì)在mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，結(jié)合個(gè)體免疫指標(biāo)、患者生活質(zhì)量、不同疾病分期的治療目的等進(jìn)行綜合判定，以望最大程度符合個(gè)體化和精準(zhǔn)醫(yī)療的要求。本研究結(jié)果提示靶向治療可提升肝癌疾病療效。但因無大樣本量支持，未探討藥物治療安全性問題，若條件成熟，可進(jìn)一步拓展研討內(nèi)容；但治療過程中，各醫(yī)護(hù)人員需密切觀察患者癥狀，以便及時(shí)處理。