同步整合加量調(diào)強(qiáng)聯(lián)合選擇性淋巴結(jié)照射根治性治療食管鱗癌的長(zhǎng)期預(yù)后分析

李運(yùn)華，顏學(xué)軍，譚亞麗，胡亞，肖茂良

食管癌為我國(guó)常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均較高［1］。由于其早期發(fā)病隱匿，患者重視程度不足等原因，多數(shù)食管癌患者臨床就診時(shí)已屬局部晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。目前，臨床工作及食管癌治療相關(guān)指南均推薦根治性放化療作為非手術(shù)治療食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段［2］。雖然放射治療作為食管癌患者的主要有效治療方式已得到臨床腫瘤醫(yī)師的廣泛認(rèn)可，但其在眾多方面還存在爭(zhēng)議，如照射劑量、照射范圍、照射方式等［3-4］。近年來(lái)，調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于食管癌的治療。在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的同步整合加量調(diào)強(qiáng)放射治療（simultaneous integrated boost intensity modulated radiotherapy，SIB-IMRT）在多種癌癥的治療中均顯示出了提高腫瘤局部劑量、局部控制率和改善患者預(yù)后等方面的優(yōu)勢(shì)［5-6］。也有SIB-IMRT用于食管癌的相似報(bào)道［7-8］。但是，目前對(duì)于SIB-IMRT聯(lián)合選擇性淋巴結(jié)照射（selective lymph node irradiation，ENI）和化療根治性治療食管鱗癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)研究較為少見(jiàn)。為進(jìn)一步探討SIB-IMRT治療食管鱗癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況，筆者進(jìn)行了此項(xiàng)回顧性研究。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2012年1月—2015年6月于湖南中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬第一醫(yī)院（湖南省直中醫(yī)醫(yī)院）接受根治性放（化）療的食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院接受電子胃鏡檢查，且咬檢病理證實(shí)為食管鱗癌；患者接受SIB-IMRT；卡氏評(píng)分（KPS）≥80分；治療前影像相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移，即臨床分期為T(mén)1～4N0～1M0；治療前未進(jìn)行過(guò)新輔助放化療或其他形式的抗腫瘤治療；患者無(wú)心肺疾病等影響本次治療的嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病。最終納入患者130例，其中男85例，女45例；年齡41～80歲，中位年齡65歲；依據(jù)2002年第6版國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病變分段及分期，其中頸、胸上段、胸中段和胸下段食管癌患者分別為8、55、54和13例；Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ期患者分別為3、37、39和51例；治療前鋇餐造影X線食管病變長(zhǎng)度為1.5～13.6 cm，中位長(zhǎng)度4.1 cm。

1.2放射治療 患者采用仰臥位，熱塑體膜體位固定，雙側(cè)上肢上舉并交叉置于額部，患者于CT模擬機(jī)下掃描定位，層厚為3～5 mm。靶區(qū)定義：（1）大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）包括影像學(xué)和病理學(xué)確定的食管原發(fā)性腫瘤；影像學(xué)或病理學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)則被定義為GTV-N。在GTV和GTV-N的基礎(chǔ)上上下界外擴(kuò)0.5～1.0 cm、左右及前后界外擴(kuò)為0.5 cm為計(jì)劃-GTV（plan-gross tumor volume，P-GTV）。（2）臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）。所有患者均接受ENI，依據(jù)美國(guó)胸科協(xié)會(huì)定義的不同病變分段的淋巴結(jié)引流區(qū)進(jìn)行CTV的勾畫(huà)。（3）計(jì)劃靶區(qū)（planned target volume，PTV）。在CTV外均勻外擴(kuò)3～5 mm。

處方劑量要求95%PTV接受處方劑量為50.4 Gy/1.8 Gy/28次；要求95%P-GTV接受劑量為60.2 Gy/2.15 Gy/28次。正常組織的劑量：雙肺接受20 Gy劑量照射的體積（V20）＜30%，30 Gy劑量照射的體積（V30）＜20%；心臟V30＜40%，40 Gy劑量照射的體積（V40）＜30%；脊髓最大受照劑量＜45 Gy。利用治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）自動(dòng)計(jì)算患者食管腫瘤病變的最大橫徑（GTV-D）和食管腫瘤體積（GTV-V）。計(jì)算結(jié)果顯示GTV-D為1.45～5.90 cm，中位數(shù)為3.50 cm；GTV-V為7.55～113.4 cm3，中位數(shù)為36.68 cm3。

1.3化學(xué)治療 共82例（化療組）患者接受化療，其中23例行“PF”方案（順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶）治療，另59例行“TP”方案（紫杉醇聯(lián)合順鉑）治療?；熤芷跀?shù)為2～6個(gè)，中位數(shù)為4個(gè)周期。其余48例未接受化療患者為未化療組。

1.4近期療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)進(jìn)展（PD）；PD：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對(duì)患者放射性食管炎（RE）、放射性肺炎（RP）及白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板等相關(guān)的血液學(xué)等不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)和分級(jí)。

1.5患者隨訪 隨訪主要以電話隨訪和門(mén)診復(fù)查為主。自患者放射治療之日算起，隨訪截止日期為2020年12月31日，患者第1年每3～6個(gè)月復(fù)查1次，隨后每6～12個(gè)月復(fù)查1次，隨訪率100%。截至隨訪日期，全組患者死亡58例，其中腫瘤相關(guān)死亡48例，非腫瘤相關(guān)死亡10例。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rankχ2檢驗(yàn)，多因素預(yù)后分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者預(yù)后結(jié)果分析 所有患者1、3、5年總生存（OS）率和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率分別為81.5%、52.7%、39.8%和70.7%、40.6%、35.8%，中位OS期和PFS期分別為36.37個(gè)月（95%CI：23.578～49.162）和23.89個(gè)月（95%CI：19.189～28.291）。

2.2 影響患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，影響患者總生存率的因素包括食管病變長(zhǎng)度、cT分期、cN分期、cTNM分期、GTV-D、GTVV和化療；影響患者無(wú)進(jìn)展生存率的因素包括食管病變長(zhǎng)度、cT分期、cN分期、cTNM分期、GTV-V、化療和近期療效（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.3 影響患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析 分別以患者OS（生存=0，死亡=1）和PFS（無(wú)進(jìn)展=0，進(jìn)展=1）為因變量，以病變長(zhǎng)度（≤5.0 cm=1，＞5.0 cm=2），cT分期（cT1+2期=1，cT3期=2，cT4期=3），cN分期（cN0期=1，cN1期=2），cTNM分期（Ⅰ+Ⅱ期=1，Ⅲ期=2），GTV-D（≤3.5 cm=1，＞3.5 cm=2），GTV-V（≤37.0 cm3=1，＞37.0 cm3=2），化療（無(wú)=1，有=2），近期療效（CR=1，PR+SD=2）為自變量，進(jìn)行多因素Cox模型分析。結(jié)果顯示，cT3期、cN1期、未接受化療和GTV-V＞37.0 cm3為影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，cT3期為影響患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

Tab.1 Results of univariate analysis of factors affecting prognosis of patients表1 影響患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

2.4 患者治療失敗模式分析 截至2020年12月31日，39例（30.0%）患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，20例（15.4%）遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移，4例兩者并存。單純局部區(qū)域復(fù)發(fā)的35例患者中原食管病變局部復(fù)發(fā)32例，區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例,食管局部聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例；16例單純遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移患者中肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移3例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移2例，胸膜腔轉(zhuǎn)移1例，肝轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移伴隨腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各1例；局部區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移的4例患者中食管局部聯(lián)合鎖上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移1例，食管局部聯(lián)合鎖上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移1例，食管局部聯(lián)合頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)合并骨轉(zhuǎn)移1例。

Tab.2 Results of multi-factor analysis of factors affecting the prognosis of patients表2 影響患者預(yù)后的多因素分析

2.5 患者治療相關(guān)不良反應(yīng)分析 患者治療期間及治療后出現(xiàn)0、1、2和3級(jí)RE者分別為33例（25.4%）、53例（40.8%）、36例（27.7%）和8例（6.2%）；0、1、2和3級(jí)RP者分別為103例（79.2%）、14例（10.8%）、10例（7.7%）和3例（2.3%）；0、1、2和3級(jí)白細(xì)胞減少者分別為56例（43.1%）、24例（18.5%）、36例（27.7%）和14例（10.8%）；0、1、2和3級(jí)血紅蛋白降低者分別為112例（86.2%）、11例（8.5%）、7例（5.4%）和0例；0、1、2和3級(jí)血小板減少者分別為113例（86.9%）、7例（5.4%）、6例（4.6%）和4例（3.1%）。未見(jiàn)≥4級(jí)相關(guān)不良反應(yīng)。化療組患者出現(xiàn)≥2級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率與未化療組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

Tab.3 Comparison of adverse reactions between the non-chemotherapy group and the chemotherapy group表3 非化療組與化療組不良反應(yīng)比較

3 討論

目前，根治性放化療仍為非手術(shù)治療食管癌患者的主要手段，但失敗率較高，尤其針對(duì)原發(fā)腫瘤的局部或區(qū)域淋巴結(jié)的治療［9］。研究顯示，應(yīng)用先進(jìn)的放射治療技術(shù)進(jìn)行精準(zhǔn)治療有望改善患者的臨床療效，降低腫瘤治療后的局部區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。食管癌放射治療時(shí)給予患者累及野照射還是ENI，對(duì)此臨床意見(jiàn)尚不一致。已有研究證實(shí)ENI對(duì)食管癌治療有效［12-13］；但也有研究者質(zhì)疑其療效［14-15］。SIB-IMRT作為近年發(fā)展較快的技術(shù)，以常規(guī)調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)為基礎(chǔ)，較好地解決了ENI的問(wèn)題，同時(shí)也解決了在有效保護(hù)周邊正常組織、器官的前提下，提高腫瘤局部劑量的難題。目前相關(guān)研究均表明其安全可靠［6-8］，且用于治療食管癌安全有效［16-18］。Li等［16］對(duì)53例食管癌患者進(jìn)行了SIBIMRT聯(lián)合ENI和雙藥化療的安全性和耐受性的研究，PTV的處方劑量為50.40 Gy/1.80 Gy/28次，PGTV處方劑量為59.92 Gy/2.14 Gy/28次，患者1年OS率、無(wú)進(jìn)展生存率和局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為76.9%、63.6%和78.8%，認(rèn)為SIB-IMRT聯(lián)合ENI和雙藥化療可行且安全。Yu等［17］采用SIB-IMRT聯(lián)合ENI對(duì)45例患者進(jìn)行食管癌的Ⅱ期研究，PTV的處方劑量為50.40 Gy/1.80 Gy/28次，P-GTV處方劑量為63 Gy/2.25 Gy/28次，患者3年OS率和PFS率分別為42.2%和40.7%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為≥2級(jí)RE（無(wú)≥4級(jí)不良反應(yīng)事件出現(xiàn)），2級(jí)RP發(fā)生率為15.6%。Welsh等［18］對(duì)44例接受SIB-IMRT治療的食管癌患者的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行了臨床研究，PTV的處方劑量為50.40 Gy/1.80 Gy/28次，P-GTV處方劑量為58.8～63 Gy/2.10～2.25 Gy/28次，治療期間及治療結(jié)束后患者未出現(xiàn)≥4級(jí)不良反應(yīng)相關(guān)事件，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為RE，患者1年OS率為71.3%。以上研究中使用的照射劑量、短期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況等均與本研究相似，雖然多數(shù)為樣本量較小的臨床研究，但數(shù)據(jù)較為可靠，結(jié)合本研究結(jié)果說(shuō)明SIB-IMRT治療食管癌安全、有效，值得臨床進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

本研究中對(duì)單中心130例接受SIB-IMRT聯(lián)合ENI，加或不加化療的食管癌患者進(jìn)行回顧性分析。Fan等［19］對(duì)88例接受SIB-IMRT的食管癌患者進(jìn)行分析，患者2、5年OS率分別為57.1%和39.2%，2、5年P(guān)FS率分別為39.3%和36.9%。該結(jié)果與本研究相似，證明SIB-IMRT聯(lián)合ENI可以使食管癌患者長(zhǎng)期生存獲益。Zhao等［20］對(duì)接受IMRT聯(lián)合ENI的257例食管癌患者進(jìn)行分析，其中120例患者接受SIB-IMRT，結(jié)果顯示患者1、2、3年OS率分別為74.1%、47.0%和41.1%，PFS率分別為57.2%、36.7%、和33.3%，SIB-IMRT組患者的1、2、3年OS率分別為77.9%、52.1%和32.9%，PFS率分別為57.3%、41.8%和28.5%。該研究患者預(yù)后較本研究差，可能與該研究納入76例Ⅳ期患者有關(guān)?；颊叩念A(yù)后與分期密切相關(guān)，對(duì)于Ⅳ期食管癌患者，目前治療模式主要以全身化療為主，放射治療為輔，5年生存率大約5%［1］。

本研究多因素Cox分析中，除傳統(tǒng)的分期因素和GTV-V之外，未接受化療為影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。依據(jù)食管癌治療指南，放射治療聯(lián)合化療為非手術(shù)治療食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。但臨床工作中有部分患者因?yàn)槟挲g、基礎(chǔ)疾病和個(gè)人意愿等因素，使得聯(lián)合化療難以實(shí)施。Xu等［21］對(duì)69例接受SIB-IMRT的食管癌患者預(yù)后影響進(jìn)行了分析，其中54例聯(lián)合化療；所有患者1、3年OS率分別為73.8%和41.0%，PFS率分別為62.3%和34.2%，聯(lián)合化療的患者1、3年OS率分別為75.9%和55.2%，優(yōu)于未化療的患者；該研究同時(shí)顯示與治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)為RE，2、3級(jí)RE發(fā)生率分別為63.8%和14.5%，其他為白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥等，與本研究中的不良反應(yīng)發(fā)生情況相似。另有Zhong等［22］對(duì)13 004例食管癌患者進(jìn)行分析，其中5 970例（46%）接受放化療，這些患者的中位OS優(yōu)于未同步接受化療的患者，且放化療為影響患者預(yù)后的保護(hù)因素（HR=0.79，95%CI：0.76～0.83）。在Welsh等［18］的研究中，多因素分析同樣顯示化療為患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。因此，筆者建議在患者一般情況允許的條件下，應(yīng)積極予以同步化療，以提高患者的治療療效，使其生存獲益。

局部區(qū)域復(fù)發(fā)為接受根治性放化療食管癌患者的主要治療失敗模式。本研究顯示，患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為30.0%，主要復(fù)發(fā)部位為原發(fā)腫瘤局部，這與既往相關(guān)研究結(jié)果相似。Xu等［21］研究顯示，治療結(jié)束后65.6%的食管癌患者出現(xiàn)了進(jìn)展，其中31.1%為局部區(qū)域復(fù)發(fā)，24.6%為遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移，9.8%為局部區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移；局部區(qū)域復(fù)發(fā)的25例患者中有18例（72.0%）患者為P-GTV內(nèi)的復(fù)發(fā)，3例（12.0%）為PTV內(nèi)復(fù)發(fā)，4例（16.0%）發(fā)生野外復(fù)發(fā)。Versteijne等［23］研究亦顯示，接受放化療的食管癌患者治療后有41%出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，且其主要復(fù)發(fā)部位為原發(fā)腫瘤局部（86%）。因此，治療后局部區(qū)域復(fù)發(fā)問(wèn)題仍是亟待解決的問(wèn)題。

本研究的主要不足之處：研究為單中心的回顧性分析，因此在入組病例的選擇上存在偏倚；入組患者例數(shù)偏少；患者化療方案不統(tǒng)一。因此，最終的研究結(jié)論需要大樣本、前瞻性、隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，SIB-IMRT聯(lián)合ENI加或不加化療均對(duì)食管鱗癌患者安全有效，是一種值得臨床推廣的治療方式，故建議對(duì)于一般情況較好的患者予以聯(lián)合化療。