牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的Meta分析

張瑤，胡占嵩，屠瑩，劉昱，邱水晶，朱夢(mèng)晨，陳麗娟

2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變通常由血糖持續(xù)偏高造成代謝紊亂所導(dǎo)致，進(jìn)而引起局部循環(huán)異常并進(jìn)一步發(fā)展為神經(jīng)性損害，引起感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)功能障礙［1-3］。牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物（神經(jīng)妥樂(lè)平）作為一種從兔皮免疫炎癥組織中獲得的混合物，具有調(diào)節(jié)免疫功能、神經(jīng)修復(fù)、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用［4-5］，上市藥品分為注射液和片劑兩種劑型。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，作為非蛋白性生理活性物質(zhì)的神經(jīng)妥樂(lè)平，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)［6-8］。近年來(lái)該藥已被廣泛用于DPN的治療，但各研究納入的病例數(shù)量較少，所得結(jié)論參考價(jià)值有限，系統(tǒng)評(píng)價(jià)也鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)運(yùn)用Meta分析的方法，評(píng)價(jià)了神經(jīng)妥樂(lè)平在臨床治療DPN的療效以及安全性，為該藥在臨床上安全合理應(yīng)用提供有效的循證學(xué)參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索循證圖書(shū)館、PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBASE、萬(wàn)方電子數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI，檢索時(shí)限從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年12月。中文檢索詞包括“牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物”、“神經(jīng)妥樂(lè)平”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病”“周圍神經(jīng)病變”；英文檢索詞包括“neurotropin”“diabetes mellitus”“peripheral neuropathy”“diabetic neuropathy”“diabetic peripheral neuropathy”“DPN”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：國(guó)內(nèi)以及國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)可檢索出公開(kāi)發(fā)表的RCT試驗(yàn)研究，語(yǔ)種限定為中文或英文。（2）研究人群：明確診斷患有2型糖尿病同時(shí)合并周圍神經(jīng)病變的病人。依照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行［9］，同時(shí)病人須明確診斷為合并有周圍神經(jīng)病變，病人的性別、年齡、來(lái)源、數(shù)量、病情程度不限。（3）干預(yù)方法：在臨床常規(guī)性降糖給藥方案的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組為在DPN治療中應(yīng)用神經(jīng)妥樂(lè)平的病人。對(duì)照組病人則采用其他常規(guī)藥物治療或其他對(duì)癥處理措施。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床治療總有效率。療效的判定標(biāo)準(zhǔn)由參考相關(guān)文獻(xiàn)而制定［10］，具體標(biāo)準(zhǔn)為：（1）顯效：是指病人癥狀基本得到控制，神經(jīng)傳導(dǎo)的速度增加大于等于5米∕秒，膝、腱反射基本恢復(fù)；（2）有效：是指病人癥狀改善程度較為顯著，神經(jīng)傳導(dǎo)的速度增加小于5米∕秒，膝、腱反射可見(jiàn)有一定程度改善但未見(jiàn)完全恢復(fù)；（3）無(wú)效：是指病人癥狀未見(jiàn)改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度數(shù)值無(wú)變化，膝、腱反射未見(jiàn)好轉(zhuǎn)；總有效率的計(jì)算公式：顯效病人數(shù)+有效病人數(shù)∕總病例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標(biāo)包括正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（單位：m∕s）、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（單位：m∕s）和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非中、英文原文的研究；（2）綜述；（3）重復(fù)論文；（4）非RCT研究；（5）病例報(bào)告；（6）回顧性研究；（7）體外實(shí)驗(yàn)；（8）動(dòng)物試驗(yàn)；（9）數(shù)據(jù)不完整且通過(guò)聯(lián)系作者無(wú)法獲得的研究。

1.4 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)估兩位研究人員以相互獨(dú)立的方式來(lái)篩選文獻(xiàn)和提取資料，同時(shí)進(jìn)行各研究的質(zhì)量評(píng)估工作。若遇分歧意見(jiàn)時(shí)，可由第三名研究人員協(xié)助判定。提取資料主要包括作者、年份、研究類型、研究對(duì)象特征（年齡、納入例數(shù)、劑量、療程等）、干預(yù)方法、結(jié)局指標(biāo)、安全性指標(biāo)等。兩位研究人員以相互獨(dú)立的方式依照Cochrane手冊(cè)（版本5.1）的評(píng)估工具評(píng)價(jià)各文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法操作軟件RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，根據(jù)I2的數(shù)值大小來(lái)評(píng)估異質(zhì)性，選擇所采用的分析模型，當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時(shí)，資料異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若研究間具有異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），各研究存在異質(zhì)性，進(jìn)一步分析其來(lái)源，排除明顯異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)量和計(jì)數(shù)資料分別以均方差（MD）及比值比（OR）作統(tǒng)計(jì)量并用95%CI表示，P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Stata軟件（版本15.0）對(duì)本研究進(jìn)行Egger’s及Begg’s檢驗(yàn)以評(píng)估發(fā)表偏倚性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果依照既定的檢索方式進(jìn)行檢索，一共檢索出219篇文獻(xiàn)，剔除133篇重復(fù)文章；剔除17篇綜述以及非臨床研究。嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)篩選后剔除非RCT研究15篇，研究對(duì)象和干預(yù)方法不符26篇，剔除結(jié)局指標(biāo)不符13篇，剔除數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn)6篇，最終納入9個(gè)研究，合計(jì)934例病人。文獻(xiàn)篩選步驟如圖1所示，研究基本信息特征見(jiàn)表1。

表1 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變納入研究的主要特征

圖1 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例的文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由兩名研究人員以相互獨(dú)立的方式依照Cochrane手冊(cè)（版本5.1）的評(píng)估工具評(píng)價(jià)各文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚等），同時(shí)利用RevMan的偏倚風(fēng)險(xiǎn)表進(jìn)行評(píng)估，紅色：高風(fēng)險(xiǎn)，黃色：不明風(fēng)險(xiǎn)，綠色：低風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)經(jīng)評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，5篇文獻(xiàn)顯示中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)［12-14，16-17］，4篇文獻(xiàn)顯示中低偏倚的風(fēng)險(xiǎn)［11，15，18-19］，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2，3。

圖2 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1DPN治療總有效率7項(xiàng)研究［11，13-17，19］報(bào)道了神經(jīng)妥樂(lè)平組和對(duì)照組對(duì)DPN治療的總有效率，各研究并未出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，將對(duì)照組和試驗(yàn)組病人的藥物作用效果進(jìn)行比較，試驗(yàn)組總有效率數(shù)值提高有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［OR=3.91，95%CI：2.64～5.78，P＜0.001］，見(jiàn)圖4。

圖4 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例治療總有效率的森林圖

2.3.2正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度5項(xiàng)研究［12-16］比較了神經(jīng)妥樂(lè)平組和對(duì)照組對(duì)正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響，各研究出現(xiàn)一定異質(zhì)性（P＜0.001，I2=86%），分析模型選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。數(shù)據(jù)表明較對(duì)照組而言，試驗(yàn)組病人的正中神經(jīng)傳輸速度呈現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的提高［MD=4.07 m∕s，95%CI：2.12～6.03，P＜0.001］，見(jiàn)圖5。

圖5 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的森林圖

2.3.3脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度4項(xiàng)研究［13-14，18-19］比較了神經(jīng)妥樂(lè)平組和對(duì)照組對(duì)脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響，各研究并未出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（P=0.26，I2=25%），分析模型選擇固定效應(yīng)模型后發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，試驗(yàn)組病人傳導(dǎo)速度的提高程度 具 有統(tǒng) 計(jì) 學(xué)差 異［MD=2.93 m∕s，95%CI：2.08～3.79，P＜0.001］，見(jiàn)圖6。

圖6 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析森林圖

2.3.4安全性共3項(xiàng)研究［15，18-19］對(duì)比了試驗(yàn)組和對(duì)照組的藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率，各研究并未出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），分析模型選擇固定效應(yīng)模型，對(duì)結(jié)果分析后發(fā)現(xiàn)較對(duì)照組而言，使用神經(jīng)妥樂(lè)平后試驗(yàn)組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率雖不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異［OR=3.39，95%CI：1.00～11.50，P=0.05］，但數(shù)值上卻有所增加。見(jiàn)圖7。

圖3 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

圖7 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析將4個(gè)結(jié)局指標(biāo)：治療總有效率、正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、藥品不良反應(yīng)發(fā)生率采用Egger’s及Begg’s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，各結(jié)局指標(biāo)均不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05），敏感性分析采用逐個(gè)剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行，前后的結(jié)局指標(biāo)經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)并無(wú)差異，提示結(jié)果較為準(zhǔn)確、可靠和穩(wěn)定。見(jiàn)表2，3。

表2 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例各結(jié)局指標(biāo)的Egger’s檢驗(yàn)

表3 神經(jīng)妥樂(lè)平治療2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變934例各結(jié)局指標(biāo)的Begg’s檢驗(yàn)

3 討論

目前文獻(xiàn)報(bào)道DPN的患病率大約在10%～90%，該疾病病人多出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能減退相關(guān)癥狀，其發(fā)病率的數(shù)值變化取決于定義神經(jīng)病變的標(biāo)準(zhǔn)和方法［20-22］。研究顯示DPN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與多種因素有關(guān)，如神經(jīng)缺氧缺血、免疫相關(guān)因素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激等等［23-24］。由于DPN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，尚無(wú)特異性的治療方法，針對(duì)該病的治療藥物也以抗氧化應(yīng)激類藥物如硫辛酸，神經(jīng)修復(fù)類藥物如甲鈷胺，以及其他改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療藥物為主［25］。盡管DPN的標(biāo)準(zhǔn)治療方案目前尚未統(tǒng)一，但對(duì)糖尿病病人盡早開(kāi)展診斷和治療十分關(guān)鍵。神經(jīng)妥樂(lè)平是一種具有神經(jīng)親和性的物質(zhì)，其主要作用是影響神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，近年來(lái)已在骨科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科等各種神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的治療中被廣泛應(yīng)用。研究表明該藥既能激活疼痛的下行抑制系統(tǒng)從而起到止痛效果；又可抑制下丘腦的神經(jīng)發(fā)射活動(dòng)，保護(hù)神經(jīng)元，恢復(fù)突觸傳遞功能［26］，可以有效預(yù)防和延緩DPN的發(fā)生。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了神經(jīng)妥樂(lè)平治療DPN的療效與安全性，最終納入9篇文獻(xiàn)，共934例病人。Meta分析結(jié)果顯示，在對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療方面，神經(jīng)妥樂(lè)平組病人較對(duì)照組病人給藥后的治療總有效率大幅提高，癥狀明顯緩解且與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示神經(jīng)妥樂(lè)平在DPN治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)。肌電圖測(cè)定正中神經(jīng)和脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度能較好地反映DPN的臨床治療效果，故本研究選取兩者作為次要指標(biāo)進(jìn)行分析［27］。結(jié)果顯示較對(duì)照組而言，對(duì)于緩解神經(jīng)傳導(dǎo)障礙方面，使用神經(jīng)妥樂(lè)平治療的病人，其正中神經(jīng)及脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的提高幅度呈現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。由此可見(jiàn)神經(jīng)妥樂(lè)平對(duì)比其他神經(jīng)病變治療藥物，可以顯著改善DPN導(dǎo)致的肢體感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，具有一定的神經(jīng)修復(fù)作用。納入文獻(xiàn)中所提及的神經(jīng)妥樂(lè)平相關(guān)藥品不良反應(yīng)均為頭暈、皮疹、面色潮紅、胃部不適等輕微不良反應(yīng)，并無(wú)嚴(yán)重ADR發(fā)生。神經(jīng)妥樂(lè)平的不良反應(yīng)發(fā)生率雖不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但數(shù)值上卻稍有增加。由此可見(jiàn)，該藥在療效指標(biāo)上雖具有一定優(yōu)勢(shì)，但發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視，使用中需加以注意。

本研究尚存在的局限性：納入文獻(xiàn)中有多個(gè)文獻(xiàn)未交代具體隨機(jī)與分組的方法，有可能發(fā)生一定選擇性偏倚；研究均未提及分配隱藏內(nèi)容、部分研究未采用盲法，在實(shí)施性方面可能存在一定偏倚；納入研究對(duì)失訪沒(méi)有明確記載，不排除存在失訪偏倚可能。本次研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量以及所涉及病例數(shù)均較少，部分文章質(zhì)量水平有限，故還需要更多大樣本、高質(zhì)量的RCT研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)神經(jīng)妥樂(lè)平的有效性和安全性。

綜上所述，神經(jīng)妥樂(lè)平具備治療DPN的藥理學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示神經(jīng)妥樂(lè)平對(duì)DPN的治療療效顯著，具有一定的臨床應(yīng)用前景，同時(shí)對(duì)于其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)在臨床使用中仍需予以重視。