從腎虛血瘀論治多囊卵巢綜合征導致排卵障礙性不孕

宮林娟 馬堃

多囊卵巢綜合征(polycytic ovary syndrome,PCOS)是以高雄激素血癥臨床或生化表現(xiàn)、稀發(fā)排卵或無排卵和卵巢多囊樣改變?yōu)榛咎卣鞯呐怕颜系K性疾病。中國育齡人群PCOS患病率為5.61%[1]，而PCOS約占排卵障礙性不孕癥的75%[2]，且呈逐年上升趨勢，嚴重影響育齡期夫婦的正常生活和生殖健康。目前西醫(yī)針對PCOS不孕主要依靠促排卵和輔助生殖技術(shù)。傳統(tǒng)醫(yī)學文獻中并無“多囊卵巢綜合征”的確切記載，但根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及體征可將其歸為“不孕”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“崩漏”等病證范疇。中醫(yī)學家多認為PCOS不孕是多種因素綜合作用的結(jié)果，但主要是由于腎—天癸—沖任—胞宮軸失于調(diào)控所致，腎虛為本，涉及肝、脾兩臟，在此基礎(chǔ)上繼發(fā)瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物，形成多種虛實錯雜之證。筆者基于多年臨證經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)腎虛血瘀型PCOS不孕最為多見，且通過一項單盲對照研究和科學評價證實了腎虛為PCOS不孕的根本原因，血瘀是一直貫穿始終的重要因素。中醫(yī)藥可通過多臟腑、多層次、多靶點對腎—天癸—沖任—胞宮軸進行整體調(diào)控，以補腎為主，兼以活血為法，在PCOS不孕的治療方面具有獨特的優(yōu)勢。

1 腎虛為本，血瘀為標是PCOS不孕的發(fā)病基礎(chǔ)

1.1 腎虛為本

《素問·逆調(diào)論篇》提出“腎主生殖”，《醫(yī)學衷中參西錄》云“男女生育，皆賴腎氣作強”，這是對腎與人體生殖功能關(guān)系的高度概括?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩?“女子七歲，腎氣盛……月事以時下，故有子”，說明腎中陰陽精氣的盛衰通過調(diào)控腎—天癸—沖任—胞宮軸而對女子月經(jīng)與生殖機能起決定性作用。現(xiàn)代諸多醫(yī)家認為PCOS所導致的排卵障礙性不孕以腎虛為基礎(chǔ)，但各有偏陰虛、偏陽虛之側(cè)重。蔡連香[3]提出該病屬本虛標實之證，以腎陽虛為本，腎陽虛則卵泡發(fā)育遲緩；腎陽虛則鼓動無力，即使卵泡發(fā)育成熟也排出不暢。郭志強[4]認為PCOS病機以腎陰虛為本，痰濕、瘀血、氣郁等病理因素為標。劉雁峰[5]認為腎精是卵泡生長發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，沖任氣血通盛是卵子順利排出的重要條件，若腎精不足，則難以孕育成熟精卵；排卵條件欠佳，則易使排卵障礙。

筆者經(jīng)過多年的研究，認為腎虛血瘀為本病主要病因病機[6]，腎之陰陽失衡導致腎—天癸—沖任—胞宮軸氣血陰陽失調(diào)，與現(xiàn)代醫(yī)學所提出的“下丘腦—垂體—卵巢軸”不謀而合，其中腎起主導作用?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩弧瓣庩柡?故能有子?！蹦I為陰陽之本，主生殖，排卵本質(zhì)上是腎中陰陽轉(zhuǎn)化平衡的結(jié)果。卵子為腎陰所化并受其滋養(yǎng)，排卵期重陰轉(zhuǎn)陽，腎陽得充，一則鼓動卵泡排出，二則溫煦胞宮以待孕，陰陽二者調(diào)和共同維系排卵、受孕的生理功能?！额惤?jīng)圖翼·真陰論篇》云：“陽非有余，陰常不足”，排卵障礙多因腎陰不足，生長乏源，發(fā)育成扁圓形或萎縮消失；受腎陰虛的影響，排卵期不能達到重陰轉(zhuǎn)陽的變化，腎陽無力推動卵泡排出，致其發(fā)育過大變成囊腫，或發(fā)生黃素化改變。故腎中陰陽失衡是卵泡排出障礙的根本原因[7]?！瓣庩栒?，血氣之男女也”，腎中陰陽為人體氣血之根，陰陽偏頗則腎—天癸—沖任—胞宮軸氣血失調(diào)，胞宮胞脈瘀滯受損而發(fā)閉經(jīng)和不孕。此外，腎為五臟六腑之大主，故牽一“腎”而動全身，腎虛可致肝、脾功能失調(diào)，滋生瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物，阻滯胞宮，日久發(fā)為本病。

1.2 血瘀為標

《景岳全書·婦人規(guī)》云“凡男女胎孕所由，總在血氣”“女子以血為本”。女子一生的經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳等生理功能的正常運行離不開血的濡養(yǎng)和滋潤?！皻馔ㄑ?，何患不除”，若經(jīng)行或產(chǎn)后外邪侵入胞脈胞宮，熱灼或寒凝均可產(chǎn)生瘀血；憂思過度或情志抑郁引起氣血失和而致瘀；氣虛運血無力，使瘀血停滯胞宮胞脈，經(jīng)水不能按時而下，漸至經(jīng)閉不通，卵子排出障礙而發(fā)為不孕。筆者認為瘀血是引起PCOS不孕的重要致病因素。張景岳指出“瘀血留滯作癥，惟婦人有之”。舊血不去則新血不生，孕育土壤貧瘠則卵子不長，瘀久癥瘕停留于腹，則形成多囊樣結(jié)構(gòu)，致使卵巢包膜增厚，卵子無法突破，是導致PCOS排卵障礙的機械性因素。女子胞為奇恒之腑，“藏精氣而不瀉”，但瘀血濁液等病理產(chǎn)物不可藏之于內(nèi)，若瘀血阻滯胞宮，導致沖任失調(diào)，月經(jīng)及生殖機能均可失常，從而影響孕育。

1.3 腎虛與血瘀互為因果

《醫(yī)林改錯》云“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而為瘀”,說明腎虛和血瘀互為因果。腎虛可以導致瘀血產(chǎn)生，腎陰虧損，虛熱內(nèi)生，煎熬血液而為瘀；腎陽不足，虛寒內(nèi)生，寒獨留則血凝泣；且百病日久，多有血瘀。血瘀則化精乏源，阻滯脈絡(luò)，使腎中陰陽失衡，從而加重腎虛，形成惡性循環(huán)，在PCOS不孕的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。筆者通過對240例排卵障礙性不孕患者進行臨床資料分析和中醫(yī)證候規(guī)律探討，顯示本病證型分布以腎虛證為主，且腎陽虛證較腎陰虛證占比大，血瘀是病程變化始終的重要因素。鄧敬慧等[8]提出本病的基本病機是腎虛血瘀，腎虛引起陰陽氣血失常；氣血瘀滯沖任而致排卵障礙。李海香等[9]認為腎虛可致血停為瘀，瘀血也會使新血化生受阻，影響腎氣生化，又加重腎虛，從而影響生殖機能，故治療時佐以活血化瘀藥物，效果顯著。因此，腎虛血瘀是PCOS不孕的主要病機，其中腎虛為本，血瘀為標,二者互為因果，致使病情錯綜復雜，纏綿難愈。

2 關(guān)注舌象變化有助診斷

2.1 舌診的理論基礎(chǔ)

“有諸內(nèi)必形諸外”，臟腑病情發(fā)展轉(zhuǎn)歸均可反映于舌象?！鹅`樞·經(jīng)脈》記載“腎足少陰之脈……入肺中，循喉嚨，挾舌本”。《金匱要略》“唇萎、舌青、口燥……為有瘀血”，提出從青紫舌色判斷瘀血之病變。清代王肯堂《醫(yī)鏡·論口舌證》提出“舌根主腎”，從舌根部位辨別腎臟病情。現(xiàn)代研究[10]表明血瘀證與舌尖微循環(huán)障礙關(guān)系密切，機體血液流變狀態(tài)可通過舌尖微循環(huán)體現(xiàn)出來。馬永華等[11]發(fā)現(xiàn)舌苔脫落細胞與陰道上皮細胞同樣隨著雌激素水平的波動而變化，受月經(jīng)周期的調(diào)節(jié)。諸多研究[12-13]證實舌下絡(luò)脈異常瘀曲，或伴有瘀斑瘀點與舌尖微循環(huán)障礙都是血瘀證的重要見證，也是中醫(yī)婦科舌診重要的環(huán)節(jié)。

2.2 舌象變化為腎虛血瘀之外象

PCOS患者臨證除月經(jīng)失調(diào)及不孕外，少有其他主訴，而舌象能夠較為靈敏的反映患者內(nèi)在氣血的變化，并且不受主觀影響。謝毅強[14]通過對100例PCOS患者進行舌脈及病程和中醫(yī)證候之間的關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)腎虛型舌色以淡為主，舌苔主要以黃白為主。黃玉華等[15]通過對126例PCOS患者的舌象進行分類和用藥分析，認為PCOS是由虛、瘀、熱、濁及其相互混雜而出現(xiàn)的各種病理表現(xiàn)，其中舌淡、舌暗、舌嫩等占大多數(shù)，用藥主要為活血藥和清熱利濕藥?；谡n題組多年臨證經(jīng)驗，根據(jù)舌象辨別腎虛血瘀證型PCOS時，初診尤為重視舌下絡(luò)脈及邊尖青紫色瘀點瘀斑大小、數(shù)量、邊界是否清楚、顏色深淺等的觀察，對判別腎虛血瘀之輕重、病程長短有重要意義；因舌苔受諸多因素影響，變化較快，而舌質(zhì)是疾病本質(zhì)的反映，故臨證更重視舌質(zhì)的變化，兼顧舌苔，以指導用藥。PCOS不孕究其根本在于腎虛血瘀，氣血不能上榮于舌，多表現(xiàn)為淡舌、暗舌、紫舌，偏腎陰虛者或可見紅嫩舌，在臨證中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PCOS不孕患者病程日久，觀其舌象，以舌體暗紅、或淡紫、或有瘀點、瘀斑，舌苔黃或白，舌下靜脈迂曲，色暗紅多見，在治療過程中佐以活血化瘀之品，如丹參、牛膝、川芎、三棱、莪術(shù)等，舌象變化顯著。因此，觀舌象對腎虛血瘀證型的判斷起重要作用，值得進一步探索研究。

3 補腎活血法為辨治PCOS 不孕的常用方法

3.1 補腎觀陰陽以治其本

基于腎主生殖理論，腎之精氣充盛，陰陽氣血調(diào)和，腎—天癸—沖任—胞宮軸協(xié)調(diào)運轉(zhuǎn)，方可正常孕育。補腎固本，調(diào)和腎之陰陽是治療PCOS不孕的關(guān)鍵[16]。腎陰為一身陰液之本，能夠濡養(yǎng)臟腑、化生精血、充養(yǎng)卵子。國醫(yī)大師夏桂成[17]認為“陰不足則精不熟”，PCOS不孕病機在于腎陰虛而癸水不足、精卵不熟，臨證以補腎陰為主，常用歸芍地黃湯、滋腎生肝飲等方劑加減化裁。郭志強教授[4]認為PCOS不孕者月經(jīng)后期腎陰虧虛，無法達到正常重陰的狀態(tài)，陰陽轉(zhuǎn)化失調(diào)，是導致排卵障礙的根本，血瘀、痰濕、氣郁引起充任失調(diào)為標，故以滋陰補腎為法，同時于經(jīng)間期佐以溫陽活血，強調(diào)祛濕、化瘀、調(diào)肝，標本同治。陰虛生內(nèi)熱，《醫(yī)林改錯·積塊》曰“血受熱則煎熬成塊”，因此，腎陰虧虛會導致血液流動性減慢而成瘀血，加重病情。課題組臨證以滋養(yǎng)腎陰、填精益髓為法，選用女貞子、桑葚、熟地黃、黃精、阿膠、龜板等滋補腎陰、清其虛熱，同時配伍少量淫羊藿、鹿角霜等補腎陽之品，取“善補陰者，必于陽中求陰”之意，旨在提高卵泡發(fā)育質(zhì)量并促進排出，增加受孕機率。若虛火上炎，則配以知母、黃柏等滋陰降火；痰濁、寒熱實邪偏盛者，當減熟地黃等滋膩之品，先驅(qū)邪而后加黃精、玉竹等扶正養(yǎng)陰。

腎陽又稱真陽，具有溫煦、推動的作用，腎陽不足則胞宮虛寒，生殖能力減退，難以受孕。國醫(yī)大師朱南孫[18]認為PCOS不孕者缺乏優(yōu)勢卵泡的根本原因在于腎虛，倡導“溫腎壯陽助卵泡發(fā)育，益氣通絡(luò)促卵泡排出”之法，溫補腎陽化生腎氣，推動優(yōu)勢卵泡突破閉鎖順利排出。史梅瑩[19]等認為腎陽虛是PCOS致病之本，痰濕阻滯是發(fā)病關(guān)鍵，臨證選用陽和湯加減治療，以溫陽補血，散寒通滯，亦取“病痰飲者，當以溫藥和之”之意。腎陽虧虛，命門火衰，生殖系統(tǒng)動力不足，宜溫補腎陽，補益命火。課題組使用菟絲子、巴戟天、淫羊藿、杜仲、續(xù)斷、肉桂、附子等補腎助陽。因陰陽互根互用，故在補腎陽的同時少佐女貞子、黃精等滋腎陰之品，陰陽雙補，意為“善補陽者，必陰中求陽，陽得陰助而生化無窮”。肥胖型PCOS患者痰濕較重，責之脾土為病，臨證注重先后天同調(diào)，溫腎基礎(chǔ)上加行氣健脾之品，常用黃芪、黨參、炒白術(shù)等；痰濕壅盛者，予白芥子、蒼術(shù)、澤瀉等加重燥濕化痰力度?，F(xiàn)代研究表明，補腎類中藥具有雙向調(diào)節(jié)性腺軸的作用，不僅可提高雌激素水平，促進卵泡發(fā)育和黃體形成，還可以調(diào)節(jié)垂體和卵巢的反應(yīng)性，調(diào)控基因表達、改善子宮內(nèi)膜容受性和IR狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)卵巢多囊樣改變，使腎—天癸—充任—胞宮軸恢復平衡[20]。

3.2 活血化瘀，除癥消囊以祛其標

血瘀貫穿PCOS不孕病程發(fā)展的始終，既是主要病理產(chǎn)物，也是惡性循環(huán)的致病因素?！秼D人良方·調(diào)經(jīng)門》云“氣血者, 人之所賴以生者也”,氣血周流不止,濡養(yǎng)胞宮,才能孕育新生命。祛得一份瘀，變得一份新生，宿血去而沖任暢，新血生則孕育養(yǎng)胎。國醫(yī)大師夏桂成[21]自創(chuàng)補腎促排卵湯方，在補腎養(yǎng)血藥物的基礎(chǔ)上，以紅花、五靈脂為佐使藥，促進氣血運行來推動重陰必陽的轉(zhuǎn)化，卵子順利排出并成孕。任存霞[22]教授認為窠囊阻滯沖任胞宮為PCOS的病理機制，選用桂枝茯苓丸以活血化瘀通絡(luò)，緩消癥瘕。本團隊基于多年研究提出以補腎為主，兼以活血為原則治療PCOS不孕，攻補兼施，強調(diào)祛瘀消癥的同時做到扶正不留邪，祛邪不傷正。臨床常用當歸、雞血藤、三棱、莪術(shù)等養(yǎng)血活血，疏通經(jīng)脈；月經(jīng)量少，血塊多，漏下，甚則閉經(jīng)者，加蜈蚣、水蛭、全蝎、地龍等蟲類藥攻沖走竄，破血消癥以暢通胞脈，正如《臨證指南醫(yī)案》記載“借蟲蟻搜剔以攻邪結(jié)”；囊既日久，癥積阻礙氣機，影響津液運行，加澤蘭、益母草等通調(diào)水道、活血調(diào)經(jīng)。諸藥合用，活血消癥，利水調(diào)經(jīng)，達到瘀去囊消，沖任調(diào)和的目的，使排卵恢復而孕育新生命。武忠長等[23]證實活血化瘀中藥可改善卵巢局部血液循環(huán)，增加卵巢血流量，使補腎藥物直達病所，促進卵巢顆粒細胞生長發(fā)育，降低雄激素水平，增厚的卵巢包膜得以變薄，增大的卵巢恢復正常排卵功能。

3.3 循時調(diào)經(jīng)，靈活運用補腎活血法

《萬氏婦人科》云“調(diào)經(jīng)為女子種子緊要也。”臨證當結(jié)合月經(jīng)周期陰陽消長的變化，靈活運用補腎活血法排卵助孕。月經(jīng)期胞宮瀉而不藏，以活血為主，補腎為輔，使經(jīng)行通暢，瘀血濁液順利排出，避免留瘀，以四物湯為基礎(chǔ)，酌加川牛膝、益母草、丹參、澤蘭等。經(jīng)后期是卵子發(fā)育的關(guān)鍵階段，基礎(chǔ)體溫(basal body temperature,BBT)處于低溫相，此時“陰長陽消”，血?？仗摚宰萄a腎陰為主，多用紫河車、鹿角霜等，少量佐以丹參、赤芍等活血之品，使血海充盈，為卵泡生長發(fā)育提供物質(zhì)基礎(chǔ)；同時注重監(jiān)測排卵，B超和BBT相結(jié)合掌握卵泡生長情況，以準確定位排卵日，指導患者有效同房；排卵障礙者，當B超監(jiān)測卵泡直徑大于1.8 cm×1.8 cm時，酌情予以肌肉注射人絨毛促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)，可大幅提高受孕幾率。經(jīng)間期(相當于排卵期)BBT由低溫轉(zhuǎn)向高溫，成熟卵泡在腎陽的推動下排出；完成“重陰轉(zhuǎn)陽”，以活血化瘀破膜為主，藥用川牛膝、穿山甲、皂角刺等，稍加補腎助陽之品，促進陰陽轉(zhuǎn)化，使卵子進一步成熟并順利排出。經(jīng)前期以鹿角霜、淫羊藿等溫補腎陽為主，活血化瘀為輔，改善黃體功能，幫助精卵結(jié)合并著床。此外，課題組依據(jù)多年臨床經(jīng)驗，排卵后建議及早安胎治療，其主要原因是PCOS不孕者卵泡發(fā)育不良，機體微循環(huán)不佳，排卵后黃體功能不全，孕酮偏低，難以滿足胚胎生長發(fā)育所需營養(yǎng)和宮內(nèi)環(huán)境，故先兆流產(chǎn)風險較高。若出現(xiàn)腰酸、小腹痛等癥狀，予以五子衍宗丸合壽胎丸以養(yǎng)胎固元。

4 重視精神調(diào)節(jié)以暢情志

“婦人之病，多起于郁”“女子以肝為先天”，肝藏血而主疏泄，肝血不足、七情內(nèi)傷或他臟功能失調(diào)均可傷及肝臟，多表現(xiàn)為肝氣郁結(jié)，而PCOS所導致的排卵障礙性不孕與精神情志因素有關(guān)[24],許洋等[25]表明情緒因素會影響慢性心理應(yīng)激調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的含量，作用于下丘腦—垂體—卵巢軸，從而進一步影響性激素合成與釋放，導致卵巢無規(guī)律排卵，形成PCOS。本病高發(fā)于育齡期女性，患者求子心切，長期處于抑郁、焦慮狀態(tài)，睡眠不佳，情志不舒，日久必影響五臟的正常生理功能，其臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)失調(diào)、排卵不利、情緒煩躁、口苦咽干、咽部有異物感、睡眠質(zhì)量欠佳等，影響經(jīng)脈氣血運行，從而使女性生殖軸失于調(diào)控，最終損傷生殖機能?！陡裰掠嗾摗诽岢觥澳I者，主閉藏也；肝者，主疏泄也”，說明女子正常的生殖功能有賴于肝腎協(xié)同配合，藏泄有常，臨證時也要考慮從肝論治。因此在對此類患者的治療過程中常用逍遙散、柴胡舒肝散、梔子豉湯、百合地黃湯、甘麥大棗湯等。除藥物治療外，重視與患者溝通交流，時常安慰，樹立信心，使其獲益良多。

5 補腎活血法的臨床應(yīng)用與研究

在中醫(yī)“腎主生殖”的理論指導下，課題組30余年來致力于排卵障礙性不孕的臨床與機制研究。筆者結(jié)合對該病病機腎虛血瘀理論的深入認識，以補腎為主，兼以活血為原則，自擬補腎促卵方(補腎藥：菟絲子15 g、淫羊藿15 g、女貞子15 g、枸杞子15 g、 桑寄生15 g、川斷15 g，活血藥：川牛膝15 g、當歸10 g、赤芍15 g、澤蘭15 g、制香附10 g、生蒲黃10 g、丹參15 g等)，方中桑寄生、枸杞子、女貞子補腎育陰，為卵子生長打下基礎(chǔ)；淫羊藿、菟絲子、續(xù)斷填腎精而壯腎陽；腎之陰陽同補以興奮下丘腦—垂體性腺系統(tǒng)，助力子宮內(nèi)膜生長及卵泡的發(fā)育和成熟；生蒲黃、赤芍、川牛膝、丹參、當歸養(yǎng)血活血，配以澤蘭、香附行氣利水，通調(diào)三焦，開放血、氣、水三道，佐助溫補腎陽之品完成陰陽轉(zhuǎn)化。全方補而不滯，共同調(diào)節(jié)腎中陰陽平衡，使腎精充盛，陰充陽長，陽氣內(nèi)動，調(diào)控女性生殖軸，從而改善機體內(nèi)分泌環(huán)境；改善盆腔血液微循環(huán)、促進優(yōu)勢卵泡生長發(fā)育及成熟排出；改善子宮內(nèi)膜厚度及血供，提高子宮內(nèi)膜容受性，有利于受精卵著床。

前期臨床和實驗研究[26-30]已證實補腎促卵方安全無不良反應(yīng)，可以整體調(diào)控女性生殖軸。網(wǎng)絡(luò)藥理學探索研究[31]顯示補腎促卵方通過多成分多靶點方式作用于PCOS不孕，涉及MAPK、PI3K-Akt、p53、HIF-1、ErbB、Rap1等多條信號通路。陳燕霞[32]通過實驗證實補腎促卵方能夠通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，減少卵泡閉鎖，起到保護卵巢儲備功能的作用；通過調(diào)控Nrf2/ARE信號通路，抑制Keap1過度表達，促進Nrf2核易位，激活下游抗氧化酶活性而減少顆粒細胞過度凋亡。

6 小結(jié)

PCOS引起的排卵障礙性不孕是臨床常見的難治性生殖內(nèi)分泌疾病，病因復雜，病理機制尚不明確，病程遷延日久，嚴重困擾育齡期女性的心理及生殖健康。中醫(yī)藥治療不孕癥具有特色和優(yōu)勢，筆者一直致力于“調(diào)經(jīng)種子”的系統(tǒng)研究，從腎虛血瘀認識PCOS不孕的病因病機，在診斷中關(guān)注舌象變化，以補腎活血為治療大法，重點調(diào)節(jié)“腎—天癸—沖任—胞宮軸”，在此基礎(chǔ)上根據(jù)月經(jīng)周期的陰陽消長變化進行分期治療，同時重視精神調(diào)節(jié)，強調(diào)形神合一，臨床療效顯著。