Mini-CHOP方案治療老年血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤臨床觀察

閆春梅，白忠旭

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第988醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 450007;2.鄭州市第二人民醫(yī)院骨科，河南 鄭州 450015)

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma,AITL)是一種機體T細胞異常增生、濾泡上皮細胞和高內(nèi)皮血管異常增生的罕見外周T細胞淋巴瘤，具有獨特臨床病理和生物學行為，其發(fā)病率低，病程呈侵襲性，侵襲度高、發(fā)展快、預后差，5 a總體生存率約為30%[1]。AITL是臨床上較為常見的侵襲性外周T細胞淋巴瘤，占外周T細胞淋巴瘤的15%～20%，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[2]。AITL患者臨床表現(xiàn)差異很大，患者可有多種多樣的臨床表現(xiàn)，臨床上多數(shù)患者因自身淺表淋巴結(jié)腫大和B癥狀(體質(zhì)量減輕、發(fā)熱、出汗、夜間盜汗或皮膚瘙癢等)來醫(yī)院就診，還有一部分患者臨床主要表現(xiàn)為自身免疫失調(diào)、全身出現(xiàn)皮疹等癥狀[3]，因此對于AITL患者來說，早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療尤其重要。AITL尚無規(guī)范的金標準治療方案，目前環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松龍(CHOP)方案是治療AITL的標準方案，但對于老年患者，該方案不良反應較為明顯，多數(shù)老年患者難以耐受該治療方案，且治療后容易復發(fā)。與年輕患者相比，老年AITL患者在治療上有其自身特點。2017年1月至2019年1月我科收治的3例老年AITL患者均采取mini-CHOP方案化療，并獲得了較為滿意的臨床結(jié)果，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組2017年1月至2019年1月我科收治的3例老年AITL患者。男1例，女2例。年齡76～80歲，中位年齡78歲。3例患者均有可測量病灶，均經(jīng)病理和免疫組織化學證實為Ⅲb期患者。3例患者均以發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，其中淋巴結(jié)腫大以頸部淋巴結(jié)腫大最明顯，且均有不同程度的貧血。所有患者既往病史、體格檢查、實驗室檢查和影像學資料均完整，其中2例患者合并高血壓病、1例患者合并腔隙性腦梗死。

1.2 治療方法入院后完善實驗室(肝功能、腎功能、血常規(guī)、凝血功能等)、心電圖、胸片和心臟彩超等常規(guī)檢查，對患者機體狀況進行全面評價，同時3例患者化療前均簽署了知情同意書。Mini-CHOP方案組成：環(huán)磷酰胺500 mg/m2(靜脈滴注、第1天)，長春新堿1 mg(靜脈滴注、第1天)，表柔比星50 mg/m2(靜脈滴注、第1天)，醋酸潑尼松40 mg/m2(口服、第1～5天)，每21 d為1個治療周期，完成6～8個周期后評價療效。對于出現(xiàn)惡心嘔吐患者靜脈推注鹽酸托烷司瓊5 mg止吐，磷酸肌酸鈉靜脈滴注預防蒽環(huán)類藥物心臟損傷及碳酸氫鈉堿化尿液等。

1.3 療效及安全性評價按照國際抗癌聯(lián)盟和WHO公布的標準進行臨床療效評定：完全緩解：所有腫瘤病灶完全消失，維持持續(xù)時間至少1個月以上；部分緩解：腫瘤病灶縮小大于50%，患者病情無進展，維持時間至少超過1個月，期間無新發(fā)病灶生成；穩(wěn)定：病灶縮小小于50%或病灶增加但未超過25%，維持時間不少于1個月；進展：腫瘤病灶增大超過25%，或有新發(fā)的病灶產(chǎn)生。應用美國國立癌癥研究所通用毒性標準3.0版評價治療相關不良反應。

1.4 隨訪主要通過門診復診和電話對3例老年AITL患者進行隨訪，隨訪日期截止到2020年12月31日，中位隨訪時間為15.6個月。

2 結(jié)果

2.1 治療和隨訪情況3例老年AITL患者中，2例患者完成了8個周期的規(guī)范性化療，1例因個人情況只完成6個周期的規(guī)范性化療。3例患者均獲得隨訪。

2.2 臨床療效3例患者按臨床療效評定標準均達到完全緩解，3例患者隨訪復查時，未見體表淋巴結(jié)腫大。

2.3 不良反應治療過程中，3例患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應，應用止吐、促進胃腸蠕動等藥物治療后癥狀消失。2例患者出現(xiàn)輕度的骨髓抑制，血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白含量和中性粒細胞比率低于正常，給予粒細胞集落刺激因子和抗生素抗感染治療后，血常規(guī)檢查恢復正常。1例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，但均未超過正常值的2倍，應用復方甘草酸苷和異甘草酸鎂注射液治療后轉(zhuǎn)氨酶降至正常。

3 討論

早期AITL被稱為血管免疫母細胞性淋巴結(jié)病，被認為屬于瘤前病變，后隨著研究的深入，認為其屬于T細胞淋巴瘤。在1992年的Kiel分類中，被定義為血管免疫母細胞性淋巴結(jié)病型T細胞淋巴瘤，2 a后的REAL分類中被正式命名為AITL并沿用至今[4]。AITL 的發(fā)病機制目前無統(tǒng)一定論，在患者體內(nèi)常檢測到人類皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒和EB病毒等，因此有學者認為與病毒感染導致的免疫障礙相關，認為病毒促進B細胞增生活化，最終導致濾泡樹突細胞增生、血管內(nèi)皮細胞腫脹、異常蛋白血癥與B免疫母細胞增生等[5]。另外AITL患者自身免疫病發(fā)生率高，患者對皮質(zhì)激素反應好，均提示AITL的發(fā)生機制與自身免疫相關[6]。本研究中，3例患者確診時均有血小板減少表現(xiàn)，經(jīng)治療后，在隨訪期內(nèi)血小板計數(shù)均恢復至正常范圍。

AITL主要好發(fā)于老年人群，中位年齡為65歲[7]，男性略多于女性，確診時通常已處于臨床晚期。本研究3例患者均為老年人，符合AITL好發(fā)人群，3例患者均為Ⅲb期。AITL主要臨床表現(xiàn)為全身的淋巴結(jié)腫大，2/3以上的患者伴隨B癥狀，這部分患者可同時存在肝脾腫大，超過20%患者可累及2個以上的結(jié)外部位，超過2/3的患者存在骨髓侵犯，半數(shù)患者可存在紅疹、丘疹、黃斑或結(jié)節(jié)病變等皮膚病病變，隨著病情的進展，患者皮膚浸潤逐漸加重，并可出現(xiàn)細胞異型性，主要表現(xiàn)為淋巴細胞異型性[8]。在AITL發(fā)病初期，近2/3的患者還可產(chǎn)生多關節(jié)疼痛、水腫和胸腹腔積液等與淋巴瘤相關聯(lián)的癥狀；超過60%的患者確診時伴有骨髓浸潤，65%的患者伴有貧血；另外，臨床上有一部分AITL患者，可有單克隆血清免疫球蛋白增多、抗平滑肌抗體陽性、高丙種球蛋白血癥和類風濕因子陽性等特殊實驗室指標異常[9]。本研究3例患者均與AITL常見臨床表現(xiàn)符合，經(jīng)治療后癥狀均出現(xiàn)緩解。

AITL診斷主要依賴于組織病理、分子病理及免疫組化等檢查。腫大的淋巴結(jié)是組織活檢的主要組織來源，AITL病理復雜多變，其典型表現(xiàn)有以下幾個方面：1)被浸潤的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)被完全破壞或部分被破壞，50%的患者可見殘存的生發(fā)中心或濾泡；2)高內(nèi)皮靜脈增生顯著，主要表現(xiàn)為樹枝狀增生；3)腫瘤細胞呈灶性或彌漫性在副皮質(zhì)區(qū)內(nèi)浸潤；4)背景細胞有多種，復雜多變，主要有漿細胞、組織細胞、免疫母細胞、類上皮細胞、嗜中性粒細胞及濾泡樹突狀細胞等[10]。AITL患者腫瘤細胞可表達多種免疫表型，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD10和CD38等，絕大多數(shù)患者可特異性表達CD38。有文獻[11]報道，AITL患者腫瘤組織細胞質(zhì)可高表達CXCL13，所以CXCL13的水平可當成診斷AITL的特異性指標之一。由此可見，確定濾泡輔助性T細胞表面的免疫表型可顯著提高AITL的臨床診斷率。本研究中3例患者病理檢查均表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，生發(fā)中心缺失，血管新生明顯，均有CD38和CXCL13表達，與文獻報道一致。

AITL需與以下淋巴瘤相鑒別：1)霍奇金淋巴瘤：兩者均有復雜的炎性背景，但霍奇金淋巴瘤有特征性的R-S細胞，沒有胞漿透亮的腫瘤細胞，也沒有濾泡樹突細胞網(wǎng)和分支狀小血管；2)非特指型外周T細胞淋巴瘤：兩者都表達T細胞免疫標記，但AITL表現(xiàn)為高表達CXCL13、CD10等，且表達濾泡輔助T細胞標記及濾泡樹突細胞網(wǎng)；3)富于T細胞的大B細胞淋巴瘤：該病可見形態(tài)呈免疫母細胞樣細胞分布于反應性T小淋巴細胞內(nèi)，主要以T細胞增生為主，但不表達CXCL13、PD-1、CD10等濾泡輔助T細胞免疫標記，不見濾泡樹突細胞網(wǎng)及分支狀小血管；4)淋巴結(jié)反應性增生：該病淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完整，無分支狀高內(nèi)皮小靜脈及濾泡樹突細胞增生。

AITL呈侵襲性，目前多采取姑息治療，預后差。近年來，AITL的研究熱點主要集中在關于其預后因素方面。Mourad等[12]報道，AITL患者的5 a總生存率僅為33%，多因素分析結(jié)果顯示，伴有縱隔淋巴結(jié)腫大、男性患者、患者合并貧血是影響總生存率的重要因素。Tokunaga等[13]多中心回顧性研究顯示，60歲及以上年齡、患者白細胞計數(shù)高于正常、血小板計數(shù)低于正常、合并貧血及侵犯超過1個部位的淋巴結(jié)外組織均是影響AITL預后的重要臨床因素。Xu等[14]報道，AITL患者2、5和10 a的臨床緩解率為46.8%、32.9%和21.9%，影響患者預后的危險因素有男性、年齡>70歲和就診時臨床分期晚。由于本病發(fā)病率極低，本研究病例數(shù)較少，未進行生存分析相關。多項研究[15-16]分析顯示，病變累及骨髓和C反應蛋白水平高低是影響AITL的獨立預后因素。本研究中，3例患者都存在病變累及骨髓，說明AITL患者病程中容易出現(xiàn)病變累及骨髓。另有研究[17]顯示低白蛋白血癥、發(fā)熱、高齡等都與不良預后有關。本研究3例均為老年患者，均有發(fā)熱、低蛋白血癥，與既往研究一致。

AITL病理和臨床表現(xiàn)變異性大，病變嚴重程度不一，多數(shù)患者在分期較晚時才到醫(yī)院就診、治療，隨著年齡的增長，AITL的發(fā)病率逐漸增加，AITL目前已成為老年人群常見腫瘤[18]。AITL以B癥狀和淋巴結(jié)腫大為臨床特征，以中老年人為高發(fā)人群，其臨床發(fā)病率低，少數(shù)患者不治療即可自行臨床緩解，但多數(shù)患者臨床主要表現(xiàn)為侵襲性進程[19]。

目前，最被廣泛采用和治療有效的AITL治療方案是CHOP方案。CHOP方案聯(lián)合依托泊苷和吉西他濱，雖然結(jié)果類似CHOP方案，但骨髓抑制和中性粒細胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率增高。老年AITL患者的主要治療目的是延長患者生存時間，改善其生存狀況。

本研究結(jié)果顯示，3例老年AITL患者均獲得完全緩解，主要不良反應均為輕度胃腸道癥狀、骨髓抑制、肝功能損傷等。這提示，mini-CHOP方案治療老年AITL患者療效肯定，且安全性高。