阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和代謝綜合征關(guān)系的最新研究進(jìn)展

劉躍男 許華俊 錢穎君 關(guān)建 易紅良 殷善開

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 上海市睡眠呼吸障礙疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海交通大學(xué)耳鼻咽喉科研究所 上海 200233)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)作為最常見的慢性睡眠疾病，在人群中的患病率為4%~24%，且其患病率隨著肥胖程度和年齡增加而呈逐年上升趨勢[1]。其病理生理機(jī)制為睡眠時反復(fù)發(fā)生上氣道完全或不完全阻塞，伴有間斷低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等。OSAHS對健康的危害極大，間歇性低氧對全身各個臟器均有損傷，是造成代謝紊亂、心血管疾病的重要危險因素。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是向心性肥胖、糖耐量異常、高胰島素血癥、高血壓、致動脈硬化的血脂代謝異常、高游離脂肪酸血癥、高尿酸血癥、血栓前血液狀態(tài)及炎癥前狀態(tài)等多個危險因素在個體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)。多數(shù)研究者認(rèn)為OSAHS和MS均為心血管疾病的獨(dú)立危險因素，二者聯(lián)系緊密，互為因果。2018年的一項隊列研究納入1 853例無MS的OSAHS患者，跟蹤隨訪約5.9年之后，發(fā)現(xiàn)有17.2%的OSAHS患者合并MS。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)中度及重度OSAHS患者與MS的發(fā)生密切相關(guān)(校正混雜因素后OR=2.58)[2]。最近，一項新的大樣本數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的肥胖程度、血糖和血脂水平均較非OSAHS組高[3]。本課題組前期meta分析顯示OSAHS和MS的關(guān)系是獨(dú)立于肥胖而存在的(校正體重指數(shù)后OR=1.97)，且MS的發(fā)生主要與間歇性低氧密切相關(guān)[4]。OSAHS與MS組分中的胰島素抵抗、肥胖及脂代謝紊亂關(guān)系更密切[5]。鑒于OSAHS的復(fù)雜性，OSAHS和MS的關(guān)系遠(yuǎn)非上述如此簡單，值得我們深入思考。

1 OSAHS與肥胖

有研究[6]顯示，70%的OSAHS患者伴有肥胖，肥胖患者中40%伴有OSAHS。威斯康星睡眠隊列為期4年的隨訪研究表明，體重每增加10%，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)增加32%，中重度OSAHS的發(fā)生率增加6倍；體重每降低10%，AHI下降26%。隊列研究[7]還表明腰圍是青少年OSAHS發(fā)生的獨(dú)立危險因素，青少年OSAHS的嚴(yán)重程度與兒童期和青春期腰圍增加呈正相關(guān)。內(nèi)臟脂肪占女性總脂肪的5%~8%，在絕經(jīng)期會出現(xiàn)增加，這可以部分解釋女性O(shè)SAHS的發(fā)病率在絕經(jīng)后會出現(xiàn)明顯升高；內(nèi)臟脂肪在男性高達(dá)10%~20%，這在很大程度上可以解釋OSAHS患病率的性別差異。這些研究均強(qiáng)烈提示OSAHS和肥胖的關(guān)聯(lián)性。目前有研究認(rèn)為肥胖和糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病甚至死亡率的關(guān)系是非線性的，表現(xiàn)為“U”形或J形曲線。但OSAHS與肥胖是否存在非線性關(guān)系尚未見報道。

目前，Roux-en-Y胃旁路手術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)可有效地改善肥胖癥患者的全身癥狀，如：超重、高血壓、高血脂及糖尿病等。RYGB也可使OSAHS患者本身及糖脂代謝狀況出現(xiàn)明顯改善，是肥胖OSAHS患者一種極其有效的干預(yù)手段。

OSAHS引發(fā)的長期間歇性低氧可導(dǎo)致脂肪組織中基因表達(dá)改變。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者脂肪組織中表達(dá)上調(diào)的基因大部分與免疫炎癥、細(xì)胞節(jié)律相關(guān)，脂肪生成與糖尿病相關(guān)基因表達(dá)同樣也顯著上調(diào)[8]；另外可刺激產(chǎn)生過量的活性氧引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，從而不易被分解代謝[9]。這些證據(jù)提示間歇性缺氧可導(dǎo)致脂肪堆積，而過多的脂肪組織與上氣道塌陷性增加、擴(kuò)張肌收縮效率降低、Ⅰ/Ⅱ肌纖維比例下降、去神經(jīng)支配骨骼肌功能障礙和炎癥基因表達(dá)增加有關(guān)。反之，脂肪堆積造成的上氣道狹窄及腹腔內(nèi)臟脂肪堆積引起的呼吸受限又加重了OSAHS的缺氧程度。以上構(gòu)成了惡性循環(huán)。除此之外，由間歇性缺氧引起脂肪堆積而導(dǎo)致肥胖的OSAHS患者，脂肪組織中的M2型巨噬細(xì)胞可向依賴核因子κB (nuclear factor-kappaB, NF-κB)信號通路的M1型巨噬細(xì)胞分化[10]，M1型較M2型巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生更多的炎癥介質(zhì)，造成組織損傷，降低脂肪組織代謝能力，成為OSAHS患者出現(xiàn)代謝紊亂的重要原因之一。

2 OSAHS與脂代謝

從現(xiàn)有研究成果來看，OSAHS對脂代謝紊亂的影響仍存在一定的爭議，并呈現(xiàn)出階段異質(zhì)性。目前OSAHS和脂代謝紊亂的研究以橫斷面為主。睡眠心臟健康研究(Sleep Heart Health Study，SHHS)包含了4 491例65歲以下的受試者，觀察到血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平與OSAHS嚴(yán)重程度直接或間接相關(guān)[11]。Xu等[12]通過多變量校正發(fā)現(xiàn)血脂譜中的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)是OSAHS的獨(dú)立風(fēng)險因素。Qian等[13]分析了OSAHS的特征性表現(xiàn)——微覺醒指數(shù)(microarousal index，MAI)與脂代謝紊亂的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MAI與LDL呈正相關(guān)，與TC、TG及HDL無關(guān)。Guan等[14]通過有序logistic回歸、限制性立方樣條(restricted cubic splines，RCS)回歸和多元線性回歸分析了OSAHS嚴(yán)重程度與血脂異常風(fēng)險之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂代謝紊亂與OSAHS嚴(yán)重程度之間存在非線性劑量效應(yīng)關(guān)系，即存在階段異質(zhì)性。也有研究比較了OSAHS和對照組之間HDL及LDL的氧化能力，觀察到OSAHS患者存在HDL功能障礙。脂質(zhì)代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者花生四烯酸、甘油磷酸乙醇胺、鞘磷脂和溶血磷酸膽堿等存在顯著變化[15]。

持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是OSAHS最有效的非手術(shù)治療方法之一。CPAP不僅可以減輕患者睡眠呼吸暫停，緩解白天嗜睡，還能改善患者的預(yù)后。目前，CPAP治療對于OSAHS患者血脂代謝影響的臨床研究較多，但CPAP對于血脂代謝的確切效果尚未明確。一項隨機(jī)對照試驗(yàn)納入220例新診斷OSAHS患者，分為CPAP組和偽CPAP組，1個月后，CPAP組TC水平下降[16]。meta分析發(fā)現(xiàn)CPAP治療組TC水平下降與對照組存在顯著差異，且與患者年齡、體重指數(shù)和CPAP使用依從性有關(guān)。Nadeem等[17]納入29項研究，發(fā)現(xiàn)CPAP治療可以降低OSAHS患者TC和LDL水平，增加HDL水平，但不影響TG水平。

有研究提示OSAHS可能影響餐后血脂清除，但現(xiàn)有研究尚未完全揭示OSAHS餐后高脂血癥的發(fā)病機(jī)制。過氧化物酶體增殖激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptors alpha，PPAR-α)參與調(diào)控脂質(zhì)代謝。Jun等[18]發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧(intermittent hypoxemia，IH)通過降低PPAR-α的活性而減少TG的分解。血管生成素樣蛋白4 (angiopoietinlike protein 4，Angptl4)可將活性的LpL二聚體轉(zhuǎn)化為非活性單體。Drager等[19]發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxic inducible factor，HIF)可介導(dǎo)Angptl4上調(diào)，顯著延遲了富含TG的脂蛋白清除，可能導(dǎo)致餐后高脂血癥。IH狀態(tài)下HIF-1表達(dá)增加，并誘導(dǎo)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1 (sterol-regulatory element binding proteins，SREBP-1)和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1 (stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1)上調(diào)，將飽和脂肪酸(saturated fatty acid，SFA)轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acids，MUFA)。MUFA水平的升高增加了膽固醇酯和TG的合成。IH可致脂肪組織脂解增多，為生成極低密度脂蛋白(VLDL）提供大量游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)[20]。此外還有研究[21]認(rèn)為FFA水平上升可能是通過缺氧誘導(dǎo)脂肪甘油三酯水解酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)激活物如蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的上調(diào)來實(shí)現(xiàn)。OSAHS除了影響循環(huán)TC和FFA水平外，還可以通過氧化應(yīng)激來調(diào)節(jié)脂質(zhì)功能。

3 OSAHS與2型糖尿病

橫斷面研究顯示OSAHS患者中2型糖尿病的的患病率為15%~30%，OSAHS患者血糖升高、胰島素抵抗的患病率顯著高于健康人群[22]，且該風(fēng)險存在劑量依賴性。綜合以往研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中OSAHS的共患率約為71%。已有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的間歇性低氧及睡眠片段化均與血糖異常、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能異常相關(guān)。截至目前，亦有前瞻性研究觀察了OSAHS患者中2型糖尿病的發(fā)病率，隨訪時間3~16年，校正混雜因素后，其結(jié)果在各個研究中并不一致。研究還發(fā)現(xiàn)女性O(shè)SAHS患者糖尿病發(fā)病風(fēng)險顯著增加，而這一風(fēng)險并未在男性O(shè)SAHS中發(fā)現(xiàn)。另有橫斷面研究發(fā)現(xiàn)對比未合并OSAHS的糖尿病患者，合并OSAHS的糖尿病患者其血糖控制情況更差。目前全球約有超過半數(shù)的糖尿病患者可能同時受到糖尿病與OSAHS的影響而得不到足夠的重視，其帶來的可能后果是合并OSAHS的糖尿病患者血糖可能得不到有效的控制。根據(jù)目前臨床結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，我們觀察到了OSAHS患者更高的糖尿病患病率，但是尚不能得出隨著時間的推移，OSAHS是否會導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生的確切結(jié)論。未來的研究應(yīng)當(dāng)關(guān)注于使用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)、在更大型人群隨訪更長的時間，以研究OSAHS與糖尿病之間的關(guān)系。同時也應(yīng)解決糖尿病患者中OSAHS患者低監(jiān)測率的問題。

對既往隨機(jī)對照研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，目前的結(jié)果暫不支持CPAP治療能夠顯著改善OSAHS患者的血糖或是胰島素敏感度[23]。這些納入meta分析的研究CPAP干預(yù)時間1周~6個月，大多來自3個月的隨訪結(jié)果。這些研究中常使用糖化血紅蛋白作為終點(diǎn)指標(biāo)以評價CPAP的療效，而糖化血紅蛋白一般反映既往2~3個月的血糖水平，3個月的隨訪時間可能不足以觀察到糖化血紅蛋白的改變。CPAP治療的依從性較差也是既往研究發(fā)現(xiàn)的普遍問題。大多研究的每夜平均CPAP使用時間＜4~5 h。在3項陰性研究中，CPAP平均使用時間為每夜2.5~4.3 h，而另一項CPAP使用時間為每夜5.2 h的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究則發(fā)現(xiàn)干預(yù)后糖化血紅蛋白發(fā)生了顯著改善[24]。另外，CPAP對不同嚴(yán)重程度的OSAHS所合并的代謝異?？赡墚a(chǎn)生的療效具有顯著差異，嚴(yán)重的OSAHS患者在CPAP治療后發(fā)生的代謝改善更明顯?；诩韧芯浚擃I(lǐng)域未來研究應(yīng)該關(guān)注于尋找特定的可能從CPAP治療中產(chǎn)生代謝水平獲益的OSAHS人群，并探索如何獲得足夠的CPAP使用時間。

無論是動物研究還是針對人體的干預(yù)性研究均發(fā)現(xiàn)，間歇性低氧及睡眠片段化刺激可使胰島素敏感度下降、糖耐量受損。其潛在的影響機(jī)制包括交感神經(jīng)及下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的激活，釋放出的兒茶酚胺可降低胰島素受體的敏感度，減少組織由胰島素介導(dǎo)的糖攝取，同時刺激糖異生[25]。還有研究發(fā)現(xiàn)IH可以刺激NF-κB的表達(dá)[26]，導(dǎo)致下游的腫瘤壞死因子-α (tumour necrosis factor-α，TNF-α)及白細(xì)胞介素-8 (interleukin-8,IL-8)等炎癥介質(zhì)表達(dá)增加，造成對胰島細(xì)胞的損傷，并且降低肝臟、肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感度，最終導(dǎo)致OSAHS患者糖代謝的紊亂。

4 OSAHS與高血壓

在高血壓人群中OSAHS的患病率為6%~38%。另外，合并OSAHS的高血壓患者藥物控制血壓的有效性低于不合并OSAHS的患者。有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者高血壓的發(fā)病風(fēng)險顯著增高，并且這種風(fēng)險存在劑量依賴性，即OSAHS越嚴(yán)重其發(fā)生高血壓的風(fēng)險更高。OSAHS患者所表現(xiàn)的高血壓表型具有其特定的特征：首先，相比異常的收縮壓，OSAHS更傾向于影響患者的舒張壓，雖然其具體原因尚不明確，但已有研究提示這可能與OSAHS所導(dǎo)致的外周血管阻力升高有關(guān)；其次，OSAHS患者即使尚未達(dá)到高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，其血壓晝夜波動常表現(xiàn)為非杓型，即夜間血壓的異常增高，這可能是由于患者因夜間低氧血癥、高二氧化碳血癥、MAI及肺部擴(kuò)張能力減弱導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增高。 截止目前，已有30余篇隨機(jī)對照試驗(yàn)研究了CPAP對OSAHS患者高血壓的改善效果。meta分析顯示，CPAP治療對于OSAHS患者的收縮壓及舒張壓均有輕微的改善作用，且CPAP對于難治性高血壓的治療效果更為顯著[27]。亞組分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者有效使用CPAP治療后，高血壓改善效果較整體更加明顯；血壓改善程度在相對嚴(yán)重的OSAHS人群中更明顯。另外，夜間血壓改善可能比日間血壓改善更明顯，但尚不能完全替代降壓藥物治療。雖然CPAP可改善OSAHS患者所合并的高血壓已得到一定認(rèn)可，但是CPAP治療能否改善OSAHS患者心血管事件的發(fā)生，特別是心血管事件的改善是否可能與所降低的高血壓有關(guān)尚無研究與定論，這將是未來研究的重點(diǎn)。

早在20世紀(jì)就有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS引起的低氧血癥及高碳酸血癥可刺激頸動脈化學(xué)感受器，引起交感神經(jīng)興奮性增加，引發(fā)高血壓。另外，不論胸廓內(nèi)是否產(chǎn)生負(fù)壓，IH可通過減弱肺腦傳入神經(jīng)對交感神經(jīng)的抑制作用從而引起血壓升高[28]。亦有證據(jù)顯示IH可引起HIF-1表達(dá)增加，從而引起下游基因表達(dá)的改變，其中包括內(nèi)皮素(endothelin，ET)表達(dá)的增加，而ET具有收縮血管的作用，導(dǎo)致OSAHS患者血壓增高[29]。

總之，在臨床工作中，首先要充分意識到OSAHS和MS相伴相隨，在OSAHS治療過程中，應(yīng)考慮治療患者的代謝紊亂狀態(tài)；在MS患者中，也應(yīng)同時考慮患者是否合并OSAHS，并給予相應(yīng)的治療手段。